Joan Massagué descubre la clave de la metástasis de cáncer al pulmón

Para que surja una metástasis, la diseminación de un cáncer, una célula tumoral debe realizar un largo y peligroso viaje y tiene que hacerlo en unas condiciones precisas para que su misión última, la formación de un nuevo tumor en un órgano distante, tenga éxito. Esas condiciones, de acuerdo con los resultados de un estudio sobre el cáncer de mama liderado por Joan Massagué, dependen de la activación anómala de unos pocos genes. Gracias a ellos se forman nuevos capilares por donde escapa la célula tumoral del tumor primario y se abre paso hasta alcanzar el pulmón.

El equipo del investigador español Joan Massagué, director del programa de Biología y Genética del Cáncer en el prestigioso Memorial Sloan-Kettering Cancer Center de Nueva York (MSKCC) y director adjunto del Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona (IRB), ha identificado hasta la fecha un paquete de 18 genes fuertemente implicados en la aparición de metástasis. De todos ellos, según su nuevo trabajo, la acción conjunta de tan sólo cuatro provoca al menos dos fenómenos esenciales para que las metástasis tengan lugar. Por un lado, la formación de nuevos vasos sanguíneos alrededor del propio tumor y, del otro, la perforación de los pequeños capilares que proporcionan alimento y oxígeno a un órgano determinado. En el estudio de Massagué, que publica la revista Nature, los órganos afectados son las mamas y los pulmones.

Los cuatro genes estudiados dan lugar a la formación de sendas proteínas «bien conocidas», describía Massagué en conversación telefónica. Se trata de la epirregulina, COX2 y de dos variantes de metaloproteasas que la célula excreta en su espacio exterior. De estas proteínas era conocida su implicación en procesos inflamatorios y su presencia en procesos tumorales, pero se ignoraba el papel esencial que juegan en la diseminación de tumores y, aún más, que se precisara de la actividad conjunta de todas ellas. «Es como una caja de herramientas», ilustra Massagué. «Para hacer un agujero en la pared necesitas una escarpia y un martillo, pero ambos deben usarse conjuntamente».

La acción conjunta de estas cuatro proteínas provoca, según se ha visto en experimentos realizados en 738 tumores de mama humanos inducidos a ratones, la formación de nuevos vasos sanguíneos alrededor del tumor, fenómeno conocido como angiogénesis. Gracias a estos nuevos vasos, el tumor se nutre de oxígeno y alimentos adicionales, factor que favorece su crecimiento. Pero estos vasos presentan algo así como una imperfección, son porosos. A través de los poros escapan las células tumorales hacia el torrente sanguíneo. «Sabíamos que por cada centímetro cúbico de un tumor agresivo [tamaño equivalente a un garbanzo] puede llegar a escaparse hasta un millón de células malignas», señala Massagué. Lo que no se sabía era exactamente cómo ni cuáles eran los genes y proteínas implicados.

También se sabía que, una vez alcanzado el torrente sanguíneo, las células tumorales deben estar «suficientemente preparadas» para resistir la embestida del sistema natural de defensas y, en un momento dado, salirse del sistema circulatorio para anidar en un órgano distante. El trabajo publicado por Massagué explica cómo la célula maligna se sale de los capilares que alimentan a los pulmones y propone claves para entender su resistencia en un medio tan hostil como la sangre.

De nuevo, es la acción conjunta de las cuatro proteínas lo que permite que una célula cancerosa se abra paso literalmente entre las células que forman la pared de un minúsculo capilar. Y lo que se ha visto es que lo hacen casi como resbalando entre las sustancias que cementan las células del capilar.

En otro trabajo, publicado en la revista PNAS, Massagué y científicos de otras instituciones y países exploran el papel de todo el grupo de 18 genes, que denominan la firma de la metástasis, en el crecimiento del tumor de mama y su extensión a los pulmones.

En el estudio de estos 18 genes, de los cuales el científico español vaticina que «más de la mitad podrían tener un papel «relevante», participará el investigador Roger Gomis, actualmente miembro del Laboratorio de Metástasis que el propio Massagué impulsa en el IRB de Barcelona. Gomis, junto con Cristina Nadal, ha participado en el trabajo que se refleja en el artículo publicado en Nature.

EL VIAJE DEL CÁNCER

La acción conjunta de las cuatro proteínas provoca, según se ha visto en experimentos realizados en 738 tumores de mama humanos inducidos a ratones, la formación de nuevos vasos sanguíneos alrededor del tumor. Los vasos son porosos. A través de los poros escapan las células tumorales hacia el torrente sanguíneo desde donde vuelven a salir en el pulmón. Cuando llega a un nuevo órgano, la célula anida. Las proteínas crean nuevos capilares y se produce un nuevo cáncer.

OBJETIVO: ANULAR LOS PODERES DE LAS CÉLULAS CANCEROSAS

El 90% de las muertes atribuidas a un cáncer se debe a su diseminación a órganos vitales como el pulmón, el hueso, el hígado o el cerebro. Este proceso, que puede durar desde unos meses hasta varios años dependiendo del origen del tumor original y de su agresividad, provoca en España la muerte de casi 95.000 personas cada año para un total de unos 160.000 casos nuevos diagnosticados en el mismo periodo, según datos del Centro Nacional de Epidemiología.

En el cáncer de mama, la proporción varía enormemente con respecto a la total. De 16.000 casos nuevos diagnosticados por año, la mortalidad se reduce a 6.000 personas en el mismo tiempo, una cifra que tiende a disminuir en los últimos años. Hoy la supervivencia global a los cinco años del diagnóstico supera con creces el 70%.

La mejora de los resultados para esta y otras formas de cáncer depende en buena medida del éxito de programas de detección precoz mediante pruebas de cribado específico y de la incorporación al arsenal terapéutico de fármacos que en lugar de perseguir la destrucción de la célula tumoral, pretenden interferir en la acción de genes cuya mutación determina que esta misma célula adquiera capacidades anómalas, entre otras, las de replicación ilimitada, invadir tejidos y provocar metástasis o producir nuevos vasos sanguíneos para asegurarse su supervivencia. Cada una de estas capacidades representa un conjunto de dianas terapéuticas sobre las que se están ensayando unos 500 productos farmacéuticos.

El hallazgo del equipo liderado por Massagué se inscribe en esta línea, puesto que aporta luz y taquígrafos al conocimiento de los mecanismos básicos que median en las metástasis gracias a la identificación de las proteínas que intervienen en ellas. Los fármacos capaces de frenar la metástasis, por tanto, deberían ser capaces de bloquear la acción de estas proteínas.

UNA ENTRE MILLONES

Del proceso de metástasis suele decirse que es muy poco eficaz en términos biológicos. Para que una sola célula maligna provoque la aparición de un tumor en un órgano a distancia es preciso que cada día, por espacio de meses o incluso años, se escapen millones de células del tumor original.

La gran mayoría de ellas fracasa en su intento apenas iniciado el proceso. En esencia, explica Massagué, porque incorporan mutaciones «tan aberrantes» que hace que las células que se escapan sean «simplemente inviables». Las mutaciones que contienen algunas pocas células, sin embargo, favorecen un viaje casi imposible en el que deben sobrevivir en el torrente sanguíneo (se han detectado células malignas que emplean a las distintas células de la sangre como vehículo de transporte), vencer los ataques del sistema inmunológico, adherirse y traspasar los capilares, adaptarse a un nuevo medio (huesos, pulmones, hígado y cerebro son los más temidos) y ahí volver a proliferar hasta formar un nuevo tumor. Todas estas acciones tienen lugar, «muy probablemente», según Massagué, gracias a la participación de medio centenar de genes. De ellos, tan solo 18 se han identificado como participantes en el trayecto. Otros 30 participan exclusivamente, al parecer, en el mecanismo de nidificación en los pulmones. Por lo que se está viendo, estos 30 genes reactivarían parte del proceso embrionario, de modo que las células tumorales se comportarían como células madre.

DOS FÁRMACOS EN EL MERCADO

El descubrimiento de Joan Massagué, en el que han participado investigadores del Hospital Clínico y del Instituto de Investigación Biomédica, ambos de Barcelona, cuenta con trascendencia clínica de aplicación «casi inmediata». La razón es la existencia de dos fármacos, cetuximab y celecoxib, ambos ya disponibles en el mercado, cuya acción conjunta frena extraordinariamente la progresión de la enfermedad. En modelos animales, ha señalado Massagué a este diario, la actividad metastásica se detiene hasta quedar en un 10% con respecto a la original. A efectos prácticos, esto significa que se forman muchísimos menos vasos sanguíneos en el tumor original, con lo que recibe nutrientes por debajo de sus necesidades energéticas, y las células tumorales parecen perder su capacidad para atravesar los capilares.

Cetuximab es un anticuerpo monoclonal que ya se está usando para combatir las metástasis de cáncer colorrectal, mientras que celecoxib es un antiinflamatorio cuyo uso está siendo investigado en algunas formas de cáncer.

Aunque su éxito terapéutico por separado está en discusión, el uso conjunto de ambos fármacos se presume que podría frenar la progresión de metástasis de cáncer de mama a pulmón, a tenor de lo que indican los hallazgos de Massagué.

Para ello, indica, es necesario «diseñar estudios clínicos» que validen su eficacia en forma de cóctel. Este tipo de estudios, añade, pueden ponerse en marcha «de inmediato».