Entrevista en El País a José Ramón Germà Lluch , autor del libro “Cincuenta historias de cáncer con final feliz”, del que ya habíamos hablado en un post anterior. Aporta algunas opiniones y datos interesantes sobre el desarrollo de los ensayos clínicos, curiosidades sobre la aparición del cisplatino como tratamiento contra el cáncer, así como críticas explícitas a opciones terapéuticas no contrastadas (caso de Antonio Brú) y a la práctica oncológica de las clínicas privadas en España (caso MD Anderson y otras).

El País: Es de una humanidad física y mental desbordante. Después de unas horas de compartir mesa y un paseo por la Rambla de Cataluña, una tarde de primavera luminosa que invita a ser consciente de lo que vale la vida, es difícil que no se contagie su optimismo vital. Él ve la botella casi llena, pero no de aire, sino de datos comprobables y de esperanza. El cáncer no es ya una sentencia de muerte, ni siquiera cuando deriva en metástasis, y aunque es cierto que algunos tumores se resisten, las cosas, globalmente, han cambiado mucho en las tres décadas que José Ramón Germà Lluch lleva ejerciendo de oncólogo. Eso es lo que quiere transmitir en su libro El cáncer se cura (editorial Planeta), que ilustra con “50 historias reales de esperanza”. Dotado de una capacidad de trabajo que roza lo sobrehumano, ha presidido la Sociedad Española de Oncología Médica y la Academia de Ciencias Médicas de Cataluña y Baleares, es director del Plan Estratégico del Instituto Catalán de Oncología y jefe de su servicio de Oncología Médica. Autor de más de 150 artículos científicos, su propósito es ahora, a los 57 años, convertir el ICO en un centro especializado, al estilo del Princess Margaret, de Toronto (Canadá), en el que investigación y asistencia vayan de la mano.

Le gusta escribir casi tanto como leer. Pero es un lector absorbente, obsesivo. Se declara seguidor entusiasta del Nobel surafricano J. M. Coetzee, cuyas obras considera “una inyección de moral”, pese a ser el escritor “más duro de estos tiempos”. Desde luego, pocos pueden decir que han leído 11 veces La edad de hierro, sobre la que Germà hizo un ensayo para la sociedad de oncólogos inquietos a la que pertenece. “Después de leer a Coetzee, uno se siente bien consigo mismo. No queda lugar para la autocompasión”, dice. Es de los que creen que si te viene la inspiración es mejor que te encuentre trabajando, pero el insomnio también le ayuda a veces a ordenar las ideas y a despejar caminos emboscados. Se le ve de naturaleza inconformista: en su mesa de trabajo, un mosquetero a caballo habla de su manera de andar por la vida. Porque en el fondo es un romántico, pero como también es un científico, el resultado es una mezcla extraña de gigante encarado a los molinos con la osadía del Quijote y el prudente realismo de Sancho.

El libro comienza con un caso espectacular, al estilo ‘House’: el de una hermosa joven de 25 años y ojos verdes que apenas puede respirar porque tiene los pulmones devorados por las metástasis. Pero su perspicaz nariz ‘housiana’ descubre que no es el tumor que parece, y la salva. ¿No es una cierta concesión a la espectacularidad?

He de reconocer que me encanta la serie y que incluso en una reciente reunión científica organicé un onco-house que tuvo mucho éxito. Pero es cierto, quería dar un golpe de efecto para explicar que a veces ocurren cosas que parecen imposibles: una chica joven, prácticamente desahuciada, que te llega a las ocho de la noche por urgencias en una situación desesperada, y resulta que no sólo puedes hacer algo por ella, sino que llegas a curarla. Fue un caso único que nos impactó mucho y que resume muy bien lo que quiero exponer en el libro: que por mal que estén las cosas, siempre hay que conservar la esperanza.

El cáncer se cura, pero todavía muere demasiada gente, ¿no cree?

Sin duda. Pero yo he querido romper un mito sobre el cáncer que no refleja el enorme progreso que se ha hecho en los 30 años que llevo de profesión. No es un libro optimista, es un libro realista, en el que se dice, con datos de enero de 2006, que el 64% de los pacientes diagnosticados se cura. Pues bien, acabo de leer en una revista científica que ahora se cura el 65%. En un año hemos ganado un 1%. Puede parecer poco, pero si estamos hablando de 10 millones de personas en el mundo, se han salvado muchos miles de personas. Y si en España tenemos 160.000 casos, eso quiere decir que se han salvado 1.600 personas más que el año anterior.

El tumor del que usted es especialista, el de testículo, es uno de los que han vivido una revolución, y todo por un hallazgo casual, ¿no es así?

Sí, así es. A finales de 1978, yo trabajaba en el hospital de Sant Pau y teníamos siempre dos o tres chicos ingresados en fase terminal por cáncer de testículo. Era estremecedor. Pero las cosas habían empezado a cambiar 10 años antes, en un departamento de física, cuando se investigaba el efecto que tenía sobre una bacteria la aplicación de una corriente eléctrica alterna. Por una serie de casualidades, ocurrió lo imprevisto: los electrodos por los que pasaba la corriente eléctrica eran de platino, y como el medio en el que operaban contenía cloro, al pasar la corriente se produjo una hidrólisis especial de la que surgió un producto que impedía que la bacteria se dividiese. La bacteria se hacía larga, larga, pero no se dividía. Así surgió el cis-platino, que ahora es uno de los fármacos esenciales en el tratamiento del cáncer de testículo y otros tumores.

Pocas veces se han visto cambios tan radicales en el tratamiento de un tumor. ¿Le impactó?

Desde luego, fue impresionante. Las primeras curaciones con cis-platino se publicaron a finales de 1978. Yo estaba en Inglaterra y los primeros tratamientos que dimos ya tuvieron resultados espectaculares. Pero al volver a España me encontré con que no teníamos cis-platino, de manera que los enfermos ingresados se iban a morir igual. Hablé con dos compañeros, un oncólogo y un farmacólogo, para ver qué podíamos hacer, porque es muy desesperante saber que hay un remedio y no poder darlo. Pensamos que si era una fórmula del siglo XIX, tal vez podíamos fabricarla nosotros mismos… Bueno, fue algo increíble… fueron a una joyería, compraron hilo de platino y conseguimos hacer cis-platino en el propio hospital.

¿No le parece sobrecogedor que la vida de alguien pueda depender, como en este caso, de que su médico sea un inconformista?

Así avanza a veces la medicina. Muy poco después, un laboratorio empezó a producirlo y pudimos administrarlo sin problemas. En 1980 presentamos los resultados de los 400 primeros enfermos tratados en España y ya pudimos constatar un índice de curaciones del 80%. La imagen del ciclista Lance Amstrong ganando su séptimo Tour de Francia después de haber superado un cáncer de testículos con metástasis es una prueba de que el cáncer ya no es una sentencia de muerte, ni siquiera cuando se extiende. En estos momentos, el índice de curaciones de este tumor en los 70 hospitales españoles del Grupo Germinal, que yo coordino, es del 93,5%.

Es una lástima que los avances no sean más homogéneos, porque en el de pulmón, que es de los más frecuentes, el índice de curaciones no supera el 15%. ¿Qué podemos esperar en los próximos años?

Esta carrera se parece mucho a una competición de marcha: se avanza paso a paso, pero se puede llegar muy lejos. En los últimos años han aparecido unos cuantos fármacos extraordinarios. Los resultados de los ensayos que se han hecho con Herceptin en mujeres con cáncer de mama positivo a Her2 son espectaculares: ha reducido a la mitad las recaídas. Lo mismo ha ocurrido con el Glivec en la leucemia mieloide crónica, que antes tenía una expectativa de vida de cinco años y ahora ya tenemos supervivencias de quince, y todo con una simple pastilla al día.

Las asociaciones de enfermos reclaman igualdad de oportunidades para acceder a los tratamientos experimentales. Ahora son una especie de lotería, pues depende del hospital que toque en suerte. ¿Qué opina?

Para los pacientes que han agotado las opciones terapéuticas disponibles, existe efectivamente la posibilidad de que reciban tratamientos experimentales por la vía de participar en ensayos clínicos, pero esto se ha de hacer de forma bien reglada, clara, de manera que sirva para ellos, pero también para todos los que van a venir después. Y para eso es necesario seguir unos protocolos. Nosotros, en el Instituto Catalán de Oncología tenemos 17 hospitales asociados, que cubren el 40% de toda Cataluña, y cualquier paciente de estos hospitales tiene las mismas oportunidades, porque los oncólogos de los centros comarcales comparten los proyectos con el hospital de referencia y conocen los ensayos clínicos que están en marcha.

¿Esos ensayos no tienen una capacidad de admisión limitada?

Nosotros tenemos un criterio muy claro: nunca hacemos dos estudios para la misma indicación, de manera que establecemos un tiempo de reclutamiento, y en ese periodo, todos los pacientes que cumplan los criterios de inclusión pueden entrar en el ensayo terapéutico. Nuestra obligación como oncólogos es buscar ensayos buenos para nuestros pacientes, no pacientes para los ensayos de la industria farmacéutica. La decisión más importante para cualquier centro es qué ensayos acepta y cuáles rechaza.

Pero la industria farmacéutica intenta imponer sus reglas.

Es posible, pero mire, el año pasado, en el Instituto Catalán de Oncología de Hospitalet, rechazamos el 62% de los ensayos que nos habían propuesto.

¿Y quién los ha terminado haciendo?

No lo sé.

¿Seguro que no lo sabe? ¿Por qué los rechazaron?

No todos se rechazaron porque fueran malos. En algunos había un estudio alternativo mejor, en otros, la metodología no era adecuada, y otros nos parecían demasiado comerciales. En todo caso, estamos seguros de que los que hemos aceptado son muy buenos para nuestros pacientes. A veces tendemos a culpar con exceso a la industria farmacéutica de nuestros males, pero también hay que reconocer que es el motor principal del desarrollo de nuevos fármacos.

Para un paciente con diagnóstico de cáncer, el oncólogo se convierte en su tabla de salvación. ¿Cómo se defiende emocionalmente de esa presión?

Yo me implico bastante, no lo puedo remediar. Alguien me dijo en una ocasión que tenía que proteger mis fibras miocárdicas, pero parece que mis fibras resisten. Lo importante es tener una visión global: porque es cierto que algunos pacientes se mueren, pero muchos otros se curan. E incluso en los que se mueren, puedes hacer mucho por ellos, entre otras cosas, pedir la ayuda de un compañero del equipo de cuidados paliativos. El oncólogo se ha de hacer cargo de sus pacientes hasta el final. Esto es importantísimo.

Oyéndole, nadie diría que fue usted a parar a oncología por causalidad.

Pues sí, fue una elección totalmente casual. Estaba pensando en convertirme en digestólogo, pero alguien me dijo que había unas plazas de oncología en el propio Sant Pau y tuve la inmensa suerte de encontrar a Pau Viladiu, que ha sido mi gran maestro y mi gran amigo. Él nos inculcó no sólo el rigor de una metodología de trabajo, sino la idea de que la medicina tiene que basarse en la humanidad y el respeto por el paciente. Yo era un chico bastante inquieto y encontró una forma curiosa de convencerme. “Si te dedicas al cáncer, nunca te vas a aburrir”, me dijo. Treinta años después, cada caso es para mí una nueva experiencia, porque cada caso es diferente.

Y en esas diferencias, ¿hasta qué punto influyen los factores psicológicos? ¿Pueden llegar a modificar la evolución de la enfermedad?

Sí, claramente. Hay dos clases de enfermos: los que ya vienen derrotados y no son capaces de reaccionar ante el cáncer, y los luchadores. Yo no tengo datos que demuestren que éstos viven más que los primeros, para eso tendría que hacer un estudio randomizado. Es posible que los que lo afrontan peor vivan menos. En todo caso, viven peor. Yo lo tengo tan claro, que mi prioridad en las dos primeras visitas es hacerle ver al paciente que su actitud es crucial para el futuro que le viene encima.

Hay algo de lo que dice que me inquieta. Se está repitiendo tanto que la actitud frente al cáncer es crucial, que muchos enfermos, cuando se sienten deprimidos, cansados o desanimados, además de sentirse mal, encima se sienten culpables de no ser suficientemente optimistas, de no tener más ánimos. ¿Alguien puede asegurar que el estado de ánimo está separado de lo que ocurre en el organismo? ¿No podría ser una manifestación más del proceso biológico? ¿No le parece injusto ese mensaje para los que no pueden hacer nada por dejar de estar deprimidos?

Honestamente, he de decir que no había pensado en ello. Hay formas muy diferentes de vivir la enfermedad, y no sabemos qué relación tienen los factores psicológicos y los biológicos, si la actitud puede contribuir o no a su curación. Hay algunos estudios que indican que sí, pero no son concluyentes. Desde luego, al oncólogo le va mejor que el paciente tenga una actitud positiva. En experimentos con ratones se ha demostrado que en situaciones de estrés, el tumor produce más factores angiogénicos, es decir, es capaz de crear con más facilidad nuevos vasos sanguíneos que le permiten crecer. También está claro que el estrés baja la inmunidad, y eso facilita la progresión del cáncer. Me costaría entender que con la cantidad de endorfinas y neurotransmisores que tenemos, dos estados tan diferentes como son tener mucha esperanza o carecer de ella no tuvieran algo que ver con alguna hormona relacionada con el crecimiento celular.

¿Y qué opina de las remisiones espontáneas?

Que las hay. Aproximadamente, en la misma proporción que milagros en Lourdes. Yo he vivido dos casos y ahora estoy siguiendo un tercero. Los dos primeros, de cáncer de riñón, y este último, de testículo. Pero yo creo que existe una explicación y está en la inmunidad. La mayoría de los casos descritos se dan en cáncer de riñón, de hígado y de piel, que están muy relacionados con la inmunidad. Mi primer caso fue un paciente que llegó ya con metástasis pulmonares, niveles altísimos de calcio y una anemia tremenda. Tenía un pronóstico fatal. Aunque la literatura científica no lo aconsejaba, decidimos extirparle el riñón. Al cabo de un tiempo, al ver las radiografías, pensé que me había equivocado, porque las metástasis se habían reducido a la mitad. Pero no. A las cuatro semanas habían desaparecido.

¿Y el segundo?

El paciente era un médico radiólogo y también tenía metástasis pulmonares. Extirpamos el riñón y le traté con interferón y una nueva quimioterapia que acababa de salir. Yo estaba muy contento porque funcionaba: las lesiones se iban reduciendo y al final desaparecieron del todo. Al cabo de bastante tiempo, un día me dijo: “José Ramón, tengo que confesarte algo, pero me da mucha vergüenza. ¿Sabes?, nunca me tomé el tratamiento. No me inspiraba ninguna confianza”.

¿Y qué explicación le da?

La misma: que la extirpación del riñón produce en algunos pacientes una reacción inmunitaria cuyos mecanismos desconocemos.

Este tipo de casos y el efecto placebo alimentan muchas veces opciones seudocientíficas. ¿Qué opina de ellas?

Que pueden ser muy peligrosas, porque los tratamientos que no tienen base científica, no es sólo que no hagan nada, es que pueden tener una enorme toxicidad. Éste es el caso del tratamiento que promueve Antonio Bru con el factor G-CSF para estimular las colonias de granulocitos: tiene una serie de efectos muy nocivos. Sabemos que hay muertes asociadas a este tratamiento porque produce hiperviscosidad de la sangre.

En cambio, él se presenta como una víctima del sistema médico establecido.

Hoy en día, nadie riguroso puede decir eso, porque existen todos los medios necesarios para poder demostrar científicamente una hipótesis. Pero muchos productos como éste no prosperan porque no tienen base científica y además producen mortalidad.

¿Hay mucho charlatán en oncología?

No, son casos excepcionales. Lo que sí que hay son algunos centros en España, y no voy a dar nombres, que producen falsas expectativas.

¿Para ganar dinero?

Dinero, fama, prestigio… Me pregunto, ¿no son sinónimos? Pues, saque usted la conclusión. Son centros privados, obviamente, y ganan mucho dinero.

¿Qué piensa un oncólogo que está en primera línea de investigación cuando ve que pacientes como Rocío Jurado se van a Houston?

El de Rocío Jurado es el prototipo de caso muy mal tratado, desde muchos puntos de vista. Se hizo de su enfermedad y su muerte un espectáculo lamentable. Pero ya empezamos a estar acostumbrados a que algunos famosos se vayan fuera, muchas veces para huir de la persecución de los medios. Yo defiendo el derecho a una segunda opinión, sea donde sea, aunque aquí tenemos especialistas suficientemente preparados para darla. Pero si hay alguien con suficiente poder adquisitivo como para cruzar el Atlántico cada dos o tres semanas para recibir el mismo tratamiento que podría recibir aquí…

Algunos viajan en busca de tratamientos experimentales.

Es posible que algunos fármacos se prueben antes en Estados Unidos que aquí, pero no olvidemos que son experimentales, y por tanto, pueden tener efectos nocivos. Sólo el 7% de los que inician un estudio clínico de fase I acaba comercializándose. Eso significa que hay una gran cantidad de fármacos que se prueban y fracasan. En estos momentos hay 400 moléculas en investigación, pero muy pocas de ellas acabarán comercializándose.

Se le nota una gran pasión por su trabajo. ¿Cuánto tiempo le dedica?

Demasiado. Llego al hospital a las seis y media de la mañana y acabo alrededor de las ocho o las nueve de la noche. Pero también es cierto que a partir de los viernes a las cuatro de la tarde, exceptuando alguna mañana de sábado o domingo que la dedico también a preparar conferencias, el tiempo que me queda libre lo vuelco en lo que me ha vuelto loco toda mi vida: escribir, fotografía, submarinismo, viajes de aventura…

¿Qué tipo de viajes?

Huy, he hecho cosas muy raras en esta vida. En 2003, por ejemplo, hice la bajada desde los Andes hasta el Atlántico, a través del río Santa Cruz: 500 kilómetros en canoa india. También he bajado el río Zambeze, el de las cataratas Victoria; me gustan mucho las aguas bravas. Hace cuatro años hice la cima del Kilimanjaro, de 6.000 metros, por la ruta más difícil. Y me prometí a mí mismo hacer al año siguiente el pico más alto de los Andes, el Aconcagua, pero no me vi en forma y decidí esperar, pero cualquier día lo intento.

Y todo esto, ¿para compensar qué?

Pues supongo que me gusta porque genera otro tipo de adrenalina.

No será usted un “cazador de emociones”.

Seguramente, sí. No me gusta aburrirme. Intento siempre estar activo y hacer cosas interesantes, y sobre todo me gusta tener proyectos.

¿Y sus hijos qué dicen de tanta dedicación a la profesión y tanta aventura?

Bueno, mis hijos me han echado en cara más de una vez el que haya estado poco para ellos… El mayor tiene 33 años, y la pequeña, 24. Ninguno ha querido ser médico, todos dicen que si hay que trabajar tanto, no compensa, pero creo que en el fondo me envidian un poco. He de reconocer que disfruto y que he tenido mucha suerte en esta vida, pero también he trabajado mucho. Hice dos especialidades y en algún momento he llegado a tener seis empleos a la vez. Durante 11 años trabajé de oncólogo en el hospital y de digestólogo en un ambulatorio de Sabadell. Pero no cambiaría nada de lo que he hecho.

¿Y en el ámbito de las creencias? ¿Tiene usted convicciones religiosas?

Yo prefiero hablar de ética o de moral. La verdad es que a los 14 años estuve a punto de entrar en un seminario. Entonces vivía en Canarias, y los curas presionaban para que tomara la decisión, pero fue mi madre ? es muy católica y yo siempre le digo que está a la derecha de Benedicto XVI? la que dijo que no, que a esa edad no tenía conocimiento suficiente para decidir.

¿Le está agradecido?

Sí. Mi madre y yo tenemos una relación curiosísima. Es un amor competitivo. Mi madre es muy inteligente, siempre discutimos, siempre estamos en pugna. Tiene más de ochenta años y acaba de salir de una enfermedad, pero es una de esas mujeres que dejan huella. Mi padre es una persona más liberal. Vengo de una familia de comerciantes y soy el primer miembro de mi familia que tiene una carrera universitaria, y por supuesto, el primer médico. No sé si tendrá que ver, que, a los seis años, mi madre me regaló una bata blanca, un fonendo y una jeringa, para que jugara…

Es que las madres tienen mucha influencia.

Esta mía, mucha. Voy a explicar algo que creo que ha tenido mucha importancia en mi vida: desde los nueve hasta los quince años, cuando vivíamos en Canarias, mi madre me hacía acostar todos los días a las nueve en punto de la noche y me venía a levantar a las cinco de la madrugada. ¡Todos los días!

¿Para qué?

Para que estudiara. Imagine: en bachillerato y con ese régimen. Sacaba matrículas.

¿Y no la odiaba por eso?

Je, je. En algunas ocasiones, odiarla no, pero sí que pensaba que se estaba pasando? Ahora pienso que le debo a ella la gran capacidad de esfuerzo que tengo.

¿Si es así, ha aplicado algo similar a sus hijos?

Hubiera sido incapaz. Vivimos en otra época. Creo que con ellos he pecado de un exceso de liberalidad. Mis hijos son más inteligentes que yo, alguno de ellos muchísimo más, pero yo tengo mucha más fuerza de voluntad, más disciplina y una metodología de trabajo que no he sabido transmitirles. Más que fueran brillantes en los estudios, a mí lo que me preocupaba es que mis hijos fueran buenas personas, que tuvieran valores. Pero el mundo hoy es tremendamente competitivo. Yo creo que los jóvenes están sometidos a un estrés tremendo. Pero tanto mis hijos como yo, le debemos mucho a mi mujer. Llevamos cerca de cuarenta años juntos y sin ella no hubiera hecho ni la mitad de lo que he hecho.

Juan Carlos Lacal, Instituto de Investigaciones Biomédicas “Alberto Sols” (IIB). Laboratorio de Oncología Traslacional: “Hemos identificado una nueva diana terapéutica en cáncer y diseñado inhibidores que han mostrado actividad antitumoral en animales experimentales”

Juan Carlos Lacal es profesor de Investigación del CSIC, y co-dirige la Unidad de Oncología Traslacional que el Consejo forma junto a la Universidad Autónoma y el Hospital La Paz, ambos de Madrid. También es miembro de la Asociación Europea de Investigación del Cáncer y editor ejecutivo de la revista Clinical and Translational Oncology. Además ha sido promotor de la empresa TCD Pharma, especializada en métodos de diagnóstico y tratamiento del cáncer.

El trabajo del grupo dirigido por el profesor Lacal está centrado ahora mismo en dos líneas de investigación originalmente distantes entre sí, entre las que han conseguido establecer puentes. Una de estas líneas es la investigación de la función de las proteínas Rho en rutas de señalización y en la regulación de la transformación celular. La otra es la identificación de la enzima colinocinasa como una diana terapéutica en cáncer y el desarrollo de sus inhibidores como una novedosa y efectiva estrategia antitumoral.

Entrevista por Santiago Sánchez Martín

“Estas dos líneas las hemos llevado en paralelo de forma independiente pero no están completamente incomunicadas, hay nexos que hemos descubierto recientemente. Por una parte, hemos demostrado que las proteínas Rho son oncogenes y se sobreexpresan en un número importante de tumores humanos. Las GTPasas Rho activan rutas intracelulares de señalización mitogénica en las que participan otras enzimas relacionadas con la generación de tumores, y eso nos permite elaborar la hipótesis de ver si se pueden convertir en nuevas dianas terapéuticas. Una de estas enzimas es la colinocinasa, un importante regulador de la síntesis de lípidos de las membranas celulares, cuya sobreexpresión constituye uno de los mecanismos por los que se induce la transformación oncogénica” nos resume someramente el profesor.

Las proteínas de la familia Rho constituyen una subfamilia de 22 proteínas, dentro de la superfamilia de proteínas Ras, que cuenta con más de cien miembros identificados. Las proteínas Ras son conocidas por su cualidad de oncogenes, responsables por tanto de la transformación de una célula normal en una maligna, a partir de la cual se desarrolla un cáncer.

Con el “Estudio sistemático de la inhibición de la enzima colinocinasa como estrategia antitumoral” han demostrado la importancia que tiene la alteración que producen los oncogenes en las rutas implicadas en el metabolismo de fosfolípidos, para el proceso de carciogénesis humana. Dentro del grupo de enzimas responsables en esta metabolización, la colinocinasa se ha mostrado como clave. Juan Carlos Lacal, director de este laboratorio del CSIC, nos explica que “la enzima colinocinasa es el primer paso de la llamada ruta de Kennedy, que regula la síntesis del fosfolípido de membrana más importante que es la fosfatidilcolina, esencial porque si no está no se pueden sintetizar membranas, y por tanto la célula no puede duplicarse. Después de muchísimo trabajo hemos encontrado que es muy importante en carciogénesis humana pues participa en el proceso de formación de las células tumorales, y que además su expresión aparece incrementada en un porcentaje muy alto de tumores humanos”.

El grupo del profesor Lacal ha convertido estos resultados en una estrategia de diseño y síntesis de moléculas con potente actividad antitumoral, es decir, inhibidores de la enzima colinocinasa pueden utilizarse como estrategia para curar tumores. En células de tumores en cultivo, estas moléculas ejercen una potente actividad antiproliferativa; in vivo, muestran una efectiva actividad antitumoral. Estos resultados son novedosos y muy alentadores, hasta el punto que han despertado el interés de empresas farmacéuticas nacionales e internacionales, y las patentes generadas por el grupo han sido transferidas a una empresa para su desarrollo. El camino hasta este punto ha sido muy largo, y durante muchos años, solitario. En lo últimos tiempos, la colaboración con varios grupos de química médica ha favorecido algunos hallazgos importantes. Este grupo del CSIC ya ha encontrado “al menos cuatro familias de estructuras muy distintas entre sí, que inhiben de una manera muy potente la enzima, tanto en tubos de ensayo, como en células enteras, y que manifiestan una actividad antitumoral en ratones muy importante.”

Aplicación en terapia humana

En concreto, con los hallazgos con la colinocinasa como nueva diana terapéutica en cáncer, han logrado interesar a un grupo de excelentes profesionales dedicado a financiar proyectos incipientes que pueden tener una aplicación en terapia humana y que ha conducido a la formación de una empresa, TCD Pharma, para el desarrollo de inhibidores de colinocinasa. “Hemos creado una empresa dedicada a desarrollar este conocimiento desde la investigación básica que se ha desarrollado en nuestro laboratorio, hasta llevarlo a la clímica. Ése ha sido nuestro sueño y después de un gran esfuerzo estamos muy cerquita de conseguirlo”. En este momento, una de las cuatro familias investigadas está muy desarrollada, con todos los elementos analizados en la fase preclínica, y se encuentra en la fase de designar el mejor candidato para la fase de investigación clínica. Las candidatas son dos moléculas con cuyo “currículo” Juan Carlos Lacal se muestra muy esperanzado.

En la misma área, y también con vista a la aplicación, el grupo está inmerso en otra investigación para tumores muy concretos, que por cuestiones de publicación científica no puede nombrarnos. Nos anuncia, no obstante, que en el medio y largo plazo nos van ayudar mucho. “Hemos visto que algunos marcadores de tumores en los que estamos trabajando son de mucha utilidad en el diagnóstico y el pronóstico de tumores humanos, y probablemente a lo largo de este año vamos a desarrollar unos kits que se van a poder comercializar en 2008, con los que vamos a aportar algo muy interesante: permitir al clínico tomar decisiones basadas en marcadores tumorales nuevos. Uno de ellos ya lo tenemos validado y sólo nos falta poner en marcha el proceso de diseño y producción del kit, demostrar cómo va a ser útil, y después cumplir todos los requisitos que son obvios a nivel de agencias nacional, europea y americana.”

Por todo esto, el profesor Lacal se muestra muy ilusionado en lo científico, ya que después de varias décadas de un esfuerzo iniciado a finales de los 80, en los que su grupo demostró las primeras conexiones de la enzima con la formación de tumores, la identificación de inhibidores con actividad antitumoral abre la posibilidad real de su utilización en la clínica frente a tumores humanos. De todas formas, para ver cumplido este deseo, quedan todavía algunos meses y muchísimo dinero, nos advierte el investigador, pues el desarrollo clínico de un nuevo fármaco es muy costoso. Sin embargo, también advierte que “cuando tienes una molécula ya identificada como diana terapéutica y dispones de mecanismos para seleccionar qué pacientes son susceptibles del tratamiento por tener esta enzima elevada, las posibilidades de éxito son mucho mayores”. Concluye que su grupo ha desarrollado técnicas de diagnóstico con un anticuerpo monoclonal frente a la enzima, y técnicas genéticas y enzimáticas que permiten cuantificar los niveles de la enzima en los tumores, y por tanto identificar qué pacientes se beneficiarían de este nuevo tratamiento una vez aprobado para su uso en humanos. Esta capacidad puede facilitar el desarrollo del fármaco en un tiempo mucho más corto.

Son las ventajas que tiene la terapia dirigida, conocer la diana y tener herramientas para cuantificar el tumor del paciente. “Hemos hecho un cribado sobre diferentes tipos de tumores, y podemos identificar aquellos tumores a los que podemos dirigir la terapia con mucha precisión. Con la colaboración de los químicos médicos, hemos diseñado, sintetizado e identificado los fármacos más potentes, y mejorado hasta 2.000 veces su potencia antitumoral, eliminando la toxicidad. Ya los tenemos. Solo tenemos que llevar a la fase clínica los compuestos ya preseleccionados que carecen de toxicidad. Nuestra ventaja es que tenemos más de una familia, y herramientas para detectar muchos más…”

Los frutos del trabajo en equipo

El profesor Lacal ha creado la Unidad de Oncología Traslacional, junto con otros investigadores del CSIC, el Hospital La Paz y la UAM, con la que han podido abordar de una manera más precisa todos los factores que van desde la investigación básica hasta la aplicación clínica. Esta unidad ha sido fundamental para la validación de los hallazgos de su grupo en tumores humanos. Por otra parte, y gracias a la Comunidad de Madrid, a través del programa regional PRICYT de Biociencias, el grupo del profesor Lacal coordina una red con tres de los hospitales más importantes de Madrid: La Paz, el 12 de Octubre, y el Clínico.
También se integra en esta red la empresa TCD Pharma y varios colaboradores de centros nacionales fuera de la Comunidad de Madrid, y de USA y UK. La finalidad de esta red es el desarrollo clínico de los inhibidores de colinocinasa. “Queremos entrar en la fase clínica uno (Fase I), y necesitamos a los oncólogos para poder seguir adelante. Como biólogo, yo no lo puedo hacer, no estoy cualificado. Ellos ayudan en el diseño de las pautas terapéuticas, en el reclutamiento de pacientes y en el seguimiento del tratamiento. Por otro lado, la empresa aportará los medios necesarios incluyendo los reactivos y el fármaco necesarios. Hay que recordar que la media del coste del desarrollo de un fármaco nuevo desde que se tiene la idea hasta que se aprueba su uso en clínica supone una inversión de 1.200 millones de dólares”, resume el profesor Lacal.

En el paso intermedio entre el trabajo de investigación básica y la aplicación clínica existe un escalón fundamental: la empresa farmacéutica. A veces, los propios científicos crean una empresa biotecnológica, que aunque tienen recursos limitados, éstos permiten llevar el proyecto hasta el punto de desarrollo en el que los resultados son lo suficientemente interesantes y atractivos para que se puedan transferir a las grandes empresas farmacéuticas. Solo las grandes multinacionales disponen de los recursos necesarios para terminar el desarrollo de los nuevos fármacos con vistas a la comercialización. En el caso del profesor Lacal, la empresa TCD Pharma realiza esta importante labor de hacer posible la validación y desarrollo inicial de los inhibidores de la colinocinasa. “Así que la posibilidad de constituir estas redes es una magnífica idea, porque, en mi caso, hubiera sido imposible llegar hasta aquí de no existir esta plataforma en la que están laboratorios, hospitales y empresas”.

Futuro y pasado

Si este doctor en Biología está en un momento ilusionante en lo científico, no se corresponde con su grado de satisfacción con el funcionamiento administrativo o de gestión del CSIC. “El Consejo no es nada ágil y nos hace perder mucho tiempo y recursos. Por poner un ejemplo reciente, nuestro grupo participa como único grupo español en un programa europeo junto con otros ocho grupos de varios países (UK, Francia, Suiza, Chequia, Suecia y Grecia). A pesar de haber comenzado el programa el pasado mes de noviembre, no he podido contratar al personal encargado de la realización del proyecto hasta cinco meses después de iniciarse por una pésima gestión en recursos humanos. La situación se repite con los contratos de las redes RETICS o del programa de Biociencias de la CAM, de los que ya hemos perdido varios meses de contratación. Por otra parte, la gestión de los espacios de laboratorios disponibles también es muy deficiente. En nuestro grupo, en este momento, disponemos de un laboratorio de sesenta metros cuadrados, y cuando pueda terminar el tedioso proceso de los nuevos contratos seremos dieciocho personas. Y no me caben. Sin embargo la política de mi Instituto es la de poner trabas a la ampliación de espacio del laboratorio, ni tan siquiera pagando por ello. Esta situación ha provocado que tengamos que buscar más espacio en otros centros para poder desarrollar una posible nueva terapia contra el cáncer. Sin duda la envidia tiene mucho que ver con esta política”.

Juan Carlos Lacal llegó al Consejo Superior de Investigaciones Científicas en el año 1989, después de hacer su tesis doctoral en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, y de “curtirse” internacionalmente en los Estados Unidos, en el National Cancer Institute, de Bethesda, Maryland, durante seis años. Del otro lado del Atlántico, volvió con temas sobre los que investigar, como los oncogenes de la familia ras, y con temas sobre los que reflexionar, como la gestión de la investigación. “Cuando vine en el 89 esto era un páramo absoluto, algunos españoles habían contribuido en la investigación molecular en cáncer, pero éramos muy poquitos. Ahora estamos a años luz de aquel momento. Por el camino, hubo lo más importante, una nueva generación formada, que trabajó mucho, hubo una política para que los investigadores que estaban en España salieran afuera, y hubo una concentración en oncología por la referencia que suponían grandes científicos españoles en esta área”.

Juan Carlos Lacal es el editor ejecutivo de la publicación “Clinical & Translational Oncology”, que es la voz de la Federación de Sociedades Españolas de Oncología, en la están representadas cinco sociedades y 2.500 profesionales. Precisamente en el volumen 8 número 12, el del pasado mes de diciembre, Juan Carlos Lacal escribe un editorial en el que analiza este desarrollo exponencial de la ciencia oncológica española y el momento en el que nos encontramos. “Ahora mismo se necesita dar el siguiente paso, y el siguiente paso está en seguir los ejemplos de otros países punteros, como Estados Unidos, que nos lleva más de 30 años de ventaja. Es un paso que depende de los políticos y que lo tienen que dar ahora. No hay un ejemplo sino varios ejemplos de investigación en oncología de gran calidad distribuidos por toda España, tanto básica como clínica, con un reconocimiento internacional excelente. Hay que garantizar que todos los centros que lo merecen por su calidad y resultados, reciben la financiación adecuada para mantener y mejorar este esfuerzo de investigación. Pero falta coordinación y un sistema de evaluación objetivo y con garantías. Para ello es preciso crear una comisión asesora en cáncer y clasificar los diferentes centros en centros de investigación básica, de investigación clínica y centros que aúnan básica y clínica en lo que se denomina investigación traslacional. Una vez clasificados y evaluados, sería necesario dotar a los mejores de los recursos que garanticen su viabilidad y un óptimo funcionamiento.

Nosotros hemos creado la Unidad de Oncología Traslacional con el Hospital La Paz y la Faculta de Medicina de la Universidad Autónoma, pero hay otros centros en España en los que también existe esta asociación. La finalidad es intentar mejorar la calidad de los resultados científicos y hacer posible la mejora de la asistencia al paciente oncológico mediante la transferencia de los resultados en el diagnóstico y tratamiento de los tumores en el menor tiempo posible. Hay recursos humanos, hay cultura de colaboración, hay resultados, y esto se traduce en una sinergia muy positiva”.

En su opinión, en España hay más dinero para investigación que hace cinco años, y eso se nota, pero todavía hace falta afinar, coordinar y mejorar la gestión. Él valora la apuesta decidida tanto de la Comunidad de Madrid, como del Gobierno Central, que se traduce en más planes, más recursos, con cantidades ya significativas. No está tan de acuerdo ya con su distribución, ya que en su opinión se prioriza demasiado a algunos centros, como el joven Centro Nacional de Investigación Oncológicas (CNIO), al cual, por supuesto, no quiere que le quiten recursos, sino que se valore también el trabajo de los demás.

En cualquier caso, el panorama científico español es otro muy distinto al páramo de los 80. “Cuando volví de USA, lo hice con mi salario y un laboratorio vacío en el que sólo había una nevera y un incubador. Ahora los grupos jóvenes vuelven con otras condiciones. Por otra parte, los grupos consolidados tenemos acceso a más recursos, aunque esto te puede hacer morir de éxito”, concluye.

“Nuestro grupo ha sido pionero en la identificación de rutas de señalización activadas por proteínas Rho, que las vincula a los procesos de transformación celular, la adquisición de capacidad metastásica y la regulación de la apoptosis”, según Juan Carlos Lacal. La línea de investigación “Importancia de las proteínas Rho en rutas de señalización y su función en la regulación de la transformación celular” del Laboratorio de Oncología Traslacional ha demostrado que esta subfamilia de GTPasas, con las que el profesor Lacal trabaja desde el año 89, es capaz de activar diversos factores de transcripción como NF-kB, SRF, Stat3 y Stat5a, activación necesaria para causar la transformación oncogénica.

Entrevista del diario Cinco Días: 

Pregunta. Como primer responsable del centro más importante del mundo en el tratamiento de cáncer, ¿cree que tiene una responsabilidad moral especial en la lucha contra la enfermedad?
Respuesta. Sí la tenemos. Tenemos la responsabilidad de dar soluciones, de encontrar mejores tratamientos, de dar respuestas a pacientes en Texas y en todo el mundo.

P. El centro de Houston que usted preside pasa por ser el mejor del mundo en el tratamiento del cáncer. Y también tiene fama de atender a pacientes de muy alto poder adquisitivo, ¿le plantea esto problemas de conciencia?
R. No, es muy importante saber que atendemos a todo tipo de personas. En Houston un 10% de los pacientes son tratados gratuitamente, aunque también hay pacientes con muchos medios económicos. Todos reciben además los mismos tratamientos.

P. Usted es presidente del hospital y además es una eminencia médica en el tratamiento del cáncer. ¿Cómo compatibiliza ambas responsabilidades?
R. Al principio, cuando entré en MD Anderson, estaba centrado en mis investigaciones John Mendelsohn ha descubierto fármacos contra el cáncer. Pero según fui teniendo más responsabilidades de administración, y a las tres semanas de ser nombrado presidente, cerré el laboratorio y ahora estoy dedicado básicamente a labores administrativas.

P. MD Anderson afirma que su objetivo es acabar con el cáncer, ¿lo están consiguiendo?
R. Hacemos progresos. Cuando nací, el porcentaje de supervivencia al cáncer a los cinco años era del 30% y ahora es del 60%, éste es un gran progreso que he visto en vida. Continuamos en esa línea, pero hay tres caminos evidentes para atajar el cáncer: El primero es el de la prevención. Que todo el mundo deje de fumar; si se dejara de fumar habría un tercio menos de casos de cáncer. Es una solución barata, nada de hospitales, nada de tratamientos, simplemente dejar de fumar. El segundo camino es el tratamiento, hacerse mamografías, pruebas… Y el tercero aplicar la terapia apropiada. Estos tres caminos nos permiten progresar en la lucha contra el cáncer, ahora ¿erradicarlo? imposible. Pero mire, en los tiempos de mi abuela los primeros casos de muerte eran por neumonía y tuberculosis. Hoy estas enfermedades no han desaparecido, pero ya no muere gente como antes por estas enfermedades y en el caso del cáncer puede ocurrir lo mismo.

P. Este cambio en la tendencia de mortalidad del cáncer, no será el mismo en los países desarrollados que en los subdesarrollados.
R. Totalmente diferente. En los países subdesarrollados es imposible por ejemplo seguir el camino del tratamiento o de la detección precoz. Es muy revelador ver que en África el primer caso de cáncer es el de cuello de matriz y se trata de un tipo de cáncer provocado por un virus que se detecta por citología. En los países desarrollados la tasa de muerte por cáncer de cuello de matriz es muy baja. Por eso creo que en los países subdesarrollados lo más importante que puede hacerse es la prevención.

P. Los incrementos bestiales de fumadores en esos países supongo que también incidirán en las previsiones pesimistas.
R. Desde luego; insisto, en los países desarrollados los casos de cáncer se reducirían en un tercio si se dejara de fumar.

P. MD Anderson tiene una única filial en el mundo, en Madrid. ¿Por qué eligieron esta ciudad para instalarse?
R. En primer lugar porque nos invitaron a ello. Y creímos que sería interesante llevarlo a cabo. Los principios fueron duros, empezamos aquí desde cero. Ahora, seis años después, puedo decir que hemos cumplido los objetivos que nos planteamos. En Houston estamos muy orgullosos de lo que se hace aquí. Tenemos un buen equipo de médicos, buenos especialistas y grandes gestores al frente. La colaboración de doctores de Houston y Madrid es posible y ese intercambio de información y el trabajo en equipo es muy importante, ahí está el éxito.

P. Y se han planteado la posibilidad de crear un centro en Madrid semejante al de Houston donde existe un gran complejo hospitalario que incluye hotel, zona residencial, zona de tratamientos y edificios dedicados a la investigación.
R. Sí. En su momento creo que será posible hacerlo. Cuando empezamos aquí, en Madrid, ocupamos sólo 1.000 metros cuadrados, ahora ocupamos todo este edificio el hospital situado en la calle Arturo Soria y llegará el día que se nos quede pequeño. Depende de los inversores, puede que sea pronto.

En Europa existe la impresión de que en Estados Unidos el enfermo que no tiene dinero no tiene acceso a ningún servicio sanitario. Los directivos del MD Anderson Houston aseguran que ese extremo no es cierto, aunque admiten que los pacientes con menos recursos económicos pueden encontrar más problemas para ser tratados. En todo caso John Mendelsohn, que conoce bien a la familia Bush, admite que la situación de la sanidad pública en Estados Unidos debería mejorarse. ‘El sistema sanitario público europeo es más completo que el estadounidense’, dice. ‘En Estados Unidos hay 45 millones de personas que no pueden acceder a la sanidad privada, casi tanta gente como la población española; son demasiadas personas’, añade.

¿Qué puede hacer al respecto el Gobierno estadounidense? ‘Conozco al presidente Bush y mejor aun a su padre, que fue presidente del consejo de MD Anderson Houston’, comenta Mendelsohn, ‘creo que tanto republicanos como demócratas deben entender que el tema de la sanidad debe ser prioritario. En las próximas elecciones, en 2008, seguramente el primer tema en importancia será la guerra de Irak, pero después, el segundo tema en importancia será el de la sanidad’, afirma.

El complejo de Houston cuenta con un presupuesto anual de 2.500 millones de dólares; en 2006 trató a 79.000 pacientes e invierte anualmente 450 millones en investigación.

En este post, ampliamos la información recogida en http://ayudacancer.wordpress.com/2007/02/21/malas-noticias-para-las-terapias-geneticas/ acerca de lo que se va sabiendo sobre el origen del cáncer.

Las células tumorales de las etapas iniciales del crecimiento tiene al menos 11.000 mutaciones a lo largo de su genoma. La cantidad de mutación es a veces incluso más alta, y en tumores  avanzados el número de mutaciones puede estar en torno a las 100.000. Esta explosión de mutaciones se llama inestabilidad genomica porque el daño afecta a todo el ADN de la célula, o genoma.

 Durante décadas, los científicos han estado estudiando qué anormalidades genéticas deben ocurrir para que una célula llegue a ser cancerosa (carcinogénesis). Se han encontrado mutaciones donde los genes se han duplicado, han cambiado su posición, se han hecho inactivos o se han suprimido. También han identificado un sistema de cerca de 30 genes que están mutados en una amplia gama de cánceres. Pero hasta finales de los 90 muchos científicos creyeron que el cáncer se originaba por mutaciones en solamente algunos de estos genes. Ahora se sabe que una catástrofe genómica precede a un estado canceroso.

Lawrence Loeb propuso en 1974 que el cáncer es el resultado de un genoma muy transformado, pero carecía de las herramientas experimentales para probarlo. Una razón por la que la idea permaneció estancada era porque, hasta hace poco, no había un buen modelo animal para probar la idea. Otro obstáculo era la ausencia de una técnica que permitiera  encontrar mutaciones al azar en un genoma de 3.500 millones de componentes. Ahora, el campo está comenzando a moverse.

Garth Anderson (en la fotografía) y colegas en el Roswell Park Cancer Institute in Buffalo, Nueva York, idearon una técnica para encontrar ciertos tipos de mutaciones al azar, mientras que otros investigadores han dirigido su atención a los modelos experimentales que exhiben inestabilidad. Una pequeña cantidad de genes, tales como APC, Ras, y p53, que son comúnmente transformados en muchos tipos de cáncer, han sido denominados la llave del cáncer en muchas ocasiones, y se pensaba que eran la columna vertebral del conjunto de factores que llevaba a la progresión del cáncer. Pero parece que éstas pueden ser solamente algunas de las mutaciones de las miles que se producen, y parece que hay más factores dominantes aún por encontrar. “11.000 mutaciones son un gran desafío,” dice Joe Grey de la Universidad de California, San Francisco.

Pero cuáles y cuántas de estas mutaciones son significativas es una pregunta aún sin respuesta. “En el plazo de los últimos 5 años la gente está comenzando a apreciar la magnitud de esta inestabilidad.” Cuando el equipo de Anderson examinó las células tumorales de estadíos avanzados de 58 pacientes con cáncer de colon no hereditarios, encontraron cerca de 11.000 mutaciones por célula del tumor. Los investigadores después volvieron sobre crecimientos precancerosos para determinar si estas mutaciones causaban el cáncer o eran el resultado del mismo. Células de crecimientos de pólipos que son propensos a convertirse en tumor tenían buena parte de las mismas 11.000 mutaciones que los tumores. Esto sugiere que el daño a gran escala del ADN comienza temprano y contribuye al desarollo del tumor, implicando que probablemente el gran número de mutaciones es la causa del cáncer.

Centinelas del genoma y ratones mutadores

Cuando los genes implicados en el repliegue o la reparación del ADN sufren  alguna transformación, se suele producir una célula con un genoma inestable. Un par de informes recientes lo demuestran. André Nussenzweig y otros colegas en el National Institutes of Health se centraron en el gene Ku80 que se utiliza para reparar roturas en el ADN. Este mecanismo es fundamental y ocurre naturalmente en muchas partes del genoma y es especialmente importantes en las células inmunes donde regiones de ADN están siendo modificadas constantemente para generar nuevos anticuerpos. En los ratones que carecían del gene Ku80 el ADN no podía repararse correctamente; el resultado eran células con genomas inestables. Algunos cromosomas perdieron pedazos grandes de ADN, que otros cromosomas asimilaron. Muchas células llevaron pedacitos pequeños de ADN y el número incorrecto de cromosomas.

Por sí mismas, estas células inestables causan raramente el cáncer porque el gen p53 acciona la muerte celular en aquellas que tienen daños en el DNA que no pueden repararse. Cuando Nussenzweig creó ratones sin expresión de los genes Ku80 y p53, los ratones desarrollaron linfomas de células B antes de los tres meses de la edad. Cuando se quitan estos genes centinela, la inestabilidad puede conducir directamente al cáncer, según Nussenzweig. Este trabajo fue publicado en Nature.

Brad Preston y Roberto Goldsby, ambos de la Universidad de Utah, decidieron accionar la inestabilidad por otra vía. En vez de mutar los genes reparadores de ADN, atacaron los genes que copian y repliegan el ADN antes de que la célula se divida. Tiene sentido que si la polimerasa que repliega el ADN lo hace sin supervisión de su trabajo, el número de errores en el proceso será bastante grande, según Preston. Crearon ratones en los cuales la polimerasa de ADN no podía supervisar el ADN copiado. Preston denomina a estos animales “ratones mutadores” porque su ADN tiene una tasa enorme de mutaciones. A los diez meses de edad el 40-50% de los ratones tenían cáncer. “[Nuestro trabajo demuestra que] cambiar la tasa de mutaciones puede causar cáncer, pero si esto es absolutamente necesario queda por demostrar,” dice Preston. Preston presentó estos resultados en el Environmental Mutagen Society Meeting, en New Orleans, Luisiana.

Implicaciones para las terapias del cáncer

Retardar o prevenir la inestabilidad genómica podría proporcionar un nuevo acercamiento para tratar el cáncer, según Anderson y Loeb. Anderson, junto con otros muchos investigadores, cree que medir el grado de la inestabilidad genómica puede además ser una herramienta útil en el diagnóstico del cáncer. Si la inestabilidad genómica ocurre en etapas tempranas en la progresión del tumor, puede ser una señal de alerta de que el genoma está mutando a un paso acelerado. Actualmente, el laboratorio de Anderson se está centrando en cinco localizaciones alrededor del genoma que son transformadas en etapas tempranas en la progresión del tumor, con mucha probabilidad debido a la inestabilidad. Una posibilidad es que las enzimas que reparan las mutaciones en células normales se han perdido o dejado de funcionar llevando a un genoma inestable. Una interrupción en la reparación del ADN provocaría una acumulación de daños, produciendo un gran número de mutaciones, según ha comprobado el equipo de investigación. Anderson está examinando los sitios de mutación en patrones que se conservan a lo largo del genoma y que podrían verter luz sobre la causa del daño.

A pesar de ello, no son del todo malas noticias según Loeb, que piensa que esta investigación puede ayudar a los especialistas a determinar el grado de malignidad del tumor fijándose en el número de mutaciones. Y también puede ayudar a los investigadores a entender qué convierte a las células cancerígenas en células mutantes y cómo ralentizar la velocidad de mutación.

“La idea es que si estás expuesto de forma habitual a algo del entorno a los 20 años de edad, algo que te puede provocar cáncer a los 55, entonces si ralentizamos la velocidad de mutación a la mitad, puede que no tengas cáncer hasta los 90, y probablemente puedas fallecer antes por otras causas”, ha explicado Loeb.

Curiosamente, el profesor Loeb propuso estas ideas en los años 70, cuando aún no se disponía de las herramientas necesarias para comprobarlo. Estamos preparando un post con información más técnica, pero comprensible, acerca de esta teoría y el papel de los denominados ”genes inestables” en cáncer.

Cada científico explicó sus trabajos. Steinman había conocido el de Mordoh en Alemania, durante un congreso donde lo expuso la Dra.Romina Goldszmid, becaria de su equipo. Pero en Buenos Aires, Steinman observó más de cerca los alcances de la vacuna.

Steinman y Mordoh coincidieron en que las CD podían mejorar aun más los resultados de Vaccimel. Se acordó, entonces, lograr una Vaccimel modificada y mejorada, a través de un trabajo conjunto en Nueva York y Buenos Aires. La Fundación SALES aportó las becas al exterior – durante 2003 y 2004 – de las científicas Goldszmid y Juliana Idoyaga, además de los gastos de investigación en la Argentina, donde trabajaban Mordoh junto a las científicas Rosa Wainstok y Alicia Bravo. El Laboratorio de Fisiología e Inmunología Celular, que dirige Steinman, aportó su experiencia y los pasajes a EE.UU.

Finalmente lograron la vacuna Dendrítica y la aplicaron a ratones, a los que habían inoculado células tumorales de melanoma. El resultado fue, científicamente, muy importante: en el 80% de los ratones vacunados el tumor no prendió, mientras que en el 100% de los no vacunados el tumor se desarrolló. Se había alcanzado el objetivo de mejorar la vacuna y el trabajo se publicó en The Journal of Inmunology (Diciembre 2003).

Con estos antecedentes, en Agosto de 2004 la ANMAT (Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica), autorizó la aplicación de la vacuna terapéutica de células dendríticas a seres humanos, en un ensayo clínico de Fase I. En Septiembre de ese año, el director ejecutivo de la Fundación SALES, Lic. Arturo Prins, se había reunido con Steinman en Nueva York, para informarlo sobre los alcances del Programa.

El 10 de Diciembre de 2004, la Fundación SALES y el CONICET anunciaron a la prensa, en el Claridge Hotel, la primera aplicación de dicha vacuna a 16 pacientes de 15 a 60 años, con melanoma (estadíos II, III y IV, con altas posibilidades de recaer o que ya tienen metástasis de poco volumen). El Dr. Mordoh, en presencia del ministro de Educación, Ciencia y Tecnología, y de sus investigadores, explicó al periodismo los alcances de la experiencia que iniciaba, con una metodología diferente a la empleada en EE.UU. y Alemania, países que avanzan con este tipo de vacunas. Este estudio ha finalizado en 2005 con muy buenos resultados.

La Fundación SALES compró recientemente dos equipos de alta tecnología, por US$ 285.000, necesarios para esta etapa: un Citómetro de Flujo (USA) y un Sistema de Microdisección Leica (Germany). También costeó los estudios de imágenes, leucoféresis y laboratorio, y la atención médica de los 16 pacientes, por un monto de US$ 15.000. Ahora destinará US$ 15.000 para la realización de otra Fase I, a mujeres con cáncer de mama. SALES, desde que comenzó el Programa, invirtió más de US$ 2.200.000, resultado de los aportes de miles de donantes.

La experimentación clínica el Dr. Mordoh la ejecuta en el Centro de Investigaciones Oncológicas FUCA (Fundación para la Investigación y Prevención del Cáncer). La investigación básica la realiza en la Fundación Instituto Leloir.

La vacuna contra el cáncer de piel se probará en mamas

Vaccimel es una vacuna de efecto terapéutico; vale decir que se aplica una vez que se manifiesta el melanoma, cuando se halla en la llamada fase III, en un grado muy avanzado de la enfermedad. El principio de la vacuna es reunir la mayor diversidad de células tumorales, cuyos diversos antígenos disparen la defensa antitumoral. Las primeras aplicaciones de Vaccimel se hicieron entre 1995 y 1997, con resultados significativos.

BUENOS AIRES.- Científicos argentinos del Conicet anunciaron el lanzamiento de un programa experimental de una vacuna contra el cáncer de piel conocido como melanoma, que, de repetir resultados ya logrados, permitirán la transferencia de la droga a la industria farmacéutica para su comercialización masiva. Se trata de un hecho sin precedentes en la Argentina y apunta a un logro de interés mundial, según lo destacó ayer el ministro de Educación, Daniel Filmus, durante la conferencia de prensa.
La Fundación Sales anticipó que destinará 700.000 dólares hasta mediados de 2007 para los gastos de la nueva etapa de experimentación de la vacuna Vaccimel, que al presente se aplicó con éxito a 20 pacientes con melanoma.
El director ejecutivo de la Fundación Sales, Arturo Prins, dijo que la institución invirtió desde el inicio de los estudios dos millones de dólares. Además, adelantó que en tres o cuatro meses (2006) se realizarán las primeras experiencias de la vacuna en cáncer de mama.

Sobrevida
El trabajo de investigación es dirigido por José Mordoh, que desarrolló la investigación básica en el Instituto Leloir y en el Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires, aplicados en el Centro de Investigaciones Oncológicas FUCA y en el Instituto Alexander Fleming.
“Hasta ahora se aplicó esta vacuna en grupos de hasta 20 pacientes que se encontraban con estadio III, que es un grado avanzado de la enfermedad”, indicó Mordoh. “En estos casos, lo habitual era la extirpación quirúrgica del tumor, pero las estadísticas demostraban que los enfermos recaían.
Actualmente podemos decir que entre aquellos a los que se les aplicó la vacuna terapéuticamente, luego de la cirugía, la sobrevida sin enfermedad llegó al 70% de los pacientes, lo que es considerado un avance muy considerable”, agregó el científico argentino.

Etapa decisiva
En 2006 se iniciará una etapa decisiva: la aplicación de Vaccimel a más de 100 pacientes con melanoma en ensayos clínicos de Fases II y III. Estas fases serán definitivas para probar la eficacia final de esta vacuna. Alberto Marcelini, que sufre de cáncer de piel, viajó especialmente desde Río Negro para asistir a la presentación de la vacuna y solicitó ser parte de la segunda fase de investigación.
Filmus, a su vez, destacó que el programa muestra la importancia de apostar al desarrollo de la ciencia argentina, que durante un buen tiempo estuvo abandonada.
“Nuestros científicos tuvieron que soportar que los mandaran a lavar los platos”, recordó, en alusión a palabras que pronunció Domingo Cavallo cuando era ministro de Economía del gobierno de Carlos Menem. (DyN-DPA-Télam)

La terapia Di Bella es un tratamiento poco ortodoxo del cáncer que estuvo en el centro de una histeria colectiva en Italia durante varios meses entre 1997 y 1998. El tratamiento toma el nombre de su autor, el profesor Luigi Di Bella (1912-2003), fisiólogo jubilado que vivió en Módena. Se basa en una combinación del somatostatin, vitaminas y otras sustancias.  Di Bella proclamaba que su tratamiento estimula las defensas del cuerpo sin dañar las células sanas. Sin embargo, no proporcionó ninguna evidencia experimental de apoyo, y — a pesar de sus declaraciones de tener miles de curaciones de pacientes con una variedad de cánceres — nunca documentó sus resultados clínicos en una publicación científica.

 Silvio Garattini, farmacólogo que dirigió el instituto Mario Negri en Milán, ha descrito la terapia de Di Bella como “una asociación totalmente irracional de las drogas apoyadas por ninguna evidencia o datos científicos cualesquiera.” [1]

Di Bella estudió medicina en la universidad de Bari, sirvió como doctor del ejército en Grecia, e fue profesor de fisiología en la universidad de Módena en 1948 [2]. En diciembre de 1997 denunció que la autoridad sanitaria debía financiar el tratamiento para un paciente. Se trataba de un niño de 2 años con cáncer de cerebro. Los padres del niño pidieron que se le proporcionara somatostatin, el componente dominante de la terapia. Bajo la ley italiana, el somatostatin y sus análogos se pueden prescribir solamente para tratar la diarrea y como fármaco secundario durante el tratmiento de algunos carcinomas. A pesar de esto, la mayoría de las farmacias en Italia habían vendido estas drogas (muy caras) debido a la publicidad de la terapia, y muchos otros pacientes lo compraban en el extranjero. Después de que los jueces en varias ciudades italianas defendieran las peticiones de los pacientes que pedían somatostatin, un editorialista del Lancet comentó: “Es desafortunado que la judicatura se olvide de los protocolos que prescriben cuidadosamente los fármacos en base a la opinión clínica.” [3].

El niño murió de cáncer en julio de 1998. Mientras tanto, sin embargo, el interés público en el tratamiento poco convencional llegó a límites sin precedentes — incluso para un país en donde “emergen los autores de curaciones del cáncer milagrosas” periódicamente. Los pacientes del cáncer se manifestaron en las calles apoyando a di Bella con cantos como “libertad de tratamiento.” Periódicos y cadenas de televisión — especialmente los ligados a la oposición — apoyaron dichas manifestaciones. Muchos pacientes de cáncer abandonaron los tratamientos convencionales y pidieron recibir la terapia de Di Bella, dado que defendían que no tenía ningún efecto tóxico. Acusaron a los oncólogos de conspiración por prevenir a los pacientes de cáncer de una terapia potencialmente curativa. Criticaron a los líderes políticos, y los rumores de una crisis de gobierno comenzaron a ser reales. Entonces, a partir de un debate televisado con Di Bella en enero de 1998 — seguido por nueve millones de italianos — el ministro de salud Bindi anunció que los ensayos clínicos serían realizados en hospitales públicos. Pidieron a Di Bella colaborar con los especialistas italianos para escribir los protocolos de ensayo.

La decisión, según un portavoz de salud, fue tomada para resolver un “problema de orden público.” Sin embargo, algunos especialistas eran críticos y rechazaron participar en la investigación, porque creyeron era poco ética y parecía legitimar a Di Bella. La revista Nature comparó el asunto de Bella con otros similares en los Estados Unidos durante los años 70 y los años 80 [4]. Durante ese período, a pesar de la carencia de evidencia en su eficacia, varios estados dieron permiso  para ser prescritos; y la presión pública condujo a las agencias estatales a permitir un ensayo clínico, que finalmente probó que no eran eficaces [5].

Después del anuncio de Bindi, los hospitales italianos fueron inundados por peticiones de los pacientes de ser incluido en los ensayos clínicos. Para ser tratados con la terapia de di Bella, los pacientes debían tener masas tumorales reconocibles y estar en condiciones físicas relativamente buenas. Algunos pacientes elegidos (algunos que no habían visto previamente a ningún especialista del cáncer!) decidía experimentar el tratamiento convencional en lugar de otro. Inscribieron los que eligieron el tratamiento de di Bella un ensayo en fase II en varios hospitales. Estos estudios incluyeron a pacientes con cánceres del pecho, pulmón, páncreas,  cerebro, cabeza y cuello, y linfomas non-Hodgkin que eran insensibles a los tratamientos convencionales o que habían rechazado estos tratamientos. Los pacientes con cánceres más avanzados eran elegibles para otro ensayo, un estudio previsto para seguir a un total de 2.600 pacientes.

Aunque el público esperaba resultados en algunos meses sobre si la terapia de di Bella era mejor que los tratamientos convencionales, la no realización de grupos control hacía que las conclusiones fueran poco relevantes. Mientras tanto, Di Bella expresó miedos de que los resultados “fueran saboteados” por los doctores. Acusó a las farmacéuticas de  conspiración contra él e incluso los demandó por tentativa de asesinato. El drama aumentó cuando Di Bella, hablando a los miembros del Parlamento Europeo, anunció que su tratamiento era también eficaz contra la retinitis pigmentosa, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófcia, y la enfermedad de Alzheimer, que no tienen ninguna curación.

Di Bella se había jactado de que sus archivos personales contenían la prueba de que él había curado a millares de pacientes. En junio, sin embargo, su credibilidad fue sacudida por un análisis de 3076 de sus expedientes. Según el instituto nacional de la salud, 1.553 (el 50%) no contenían ninguna documentación de que el paciente tuviera cáncer. Del resto, 918 fueron excluidos de consideración adicional porque vivían en áreas donde no había registros del tumor, por lo que la información sobre supervivencia no estaba disponible. De los 605 pacientes que vivían en las áreas cubiertas por registros locales de tumores, solamente 248 tenían suficiente documentación de la diagnosis y de los tratamientos. Sin embargo, 244 de ellos también habían recibido los tratamientos convencionales, por lo que no se podía extraer absolutamente ninguna información.

Entonces, a principios de Julio, se publicaron los primeros resultados de un ensayo clínico patrocinado por la administración de la región Lombardía — con unos criterios de inclusión más amplios que los criterios de los ensayos del ministerio de la salud  [6]. De los 333 pacientes evaluables, solamente uno (0.3%) demostró una respuesta parcial, y la mitad no demostró ningún cambio. La mitad de los pacientes tenía crecimiento local de sus tumores, y el 14% tenían nuevas metástasis. Los efectos nocivos (náusea, vómitos, diarrea, complicaciones neurológicas) fueron observados en el 23% de pacientes, y 3.3% tuvieron que parar debido a efectos nocivos. A finales de julio, aparecieron más resultados negativos. Cuatro de los ensayos patrocinados por el Estado habían concluido. Uno de los 136 pacientes había demostrado mejoría. Solamente el 9% tuvieron la enfermedad estable durante el tratamiento, mientras que progresaron el 50%, el 25% murieron, y el 13% abandonaron el tratamiento debido a efectos secundarios adversos. Aunque una encuesta demostró que el 67% de los adultos italianos todavía tenían fe en Di Bella, los medios perdieron el interés en el asunto.

Un informe final que tabulaba los resultados entre 386 pacientes el día 31 de octubre de 1998, encontró:

Ningún paciente ha experimentado remisión completa. Tres pacientes experimentaron remisión parcial: 1 de los 32 pacientes con linfoma non-Hodgkin; 1 de los 33 pacientes con cáncer de pecho; y 1 de los 29 pacientes con cáncer pancreático. El 12% (47) de los pacientes tenían la enfermedad estable; el 52% (199) había progresado; y el 25% (97) muerto.

Conclusión: la terapia de Di Bella no demostró suficiente eficacia en pacientes con cáncer avanzado para llevar los ensayos más lejos [7].

Como con otros tratamientos poco ortodoxos del cáncer, la terapia de Di Bella causó un sufrimiento innecesario para los pacientes y sus familias. El fervor de los medios, las decisiones judiciales, y la presión pública obligaron al gobierno a que patrocinara ensayos clínicos a pesar de la carencia de evidencia científica. Los ensayos ayudaron a tranquilizar la histeria pública y evitaron que algunos pacientes de cáncer abandonaran tratamientos eficaces. Esto se consiguió, sin embargo, con la pérdida considerable de recursos públicos.

Referencias

1. Un juicio más clínico, pocos jueces “clínicos”. Lancet 351:303, 1998.
2. Obituario de Willan P.: Luigi di Bella. The Guardian, 8 de julio de 2003.
3. Montajes de la fiebre de Simini B. Somatostatin en Italia. Lancet 351:428, 1998.
4. La droga polémica del cáncer de Abbott A. gana la aprobación local en Italia. Nature 391:2a17, 1998.
5. Moertel C y otros. Un ensayo clínico de la amígdala (Laetrile) en el tratamiento del cáncer humano. New England Journal of Medicine 306:201 206, 1982.
6. La curación italiana de Simini B. para el cáncer es ineficaz. Lancet 352:207,1998.
7. Grupo de estudio italiano para los ensayos de la multiterapia Di Bella. Evaluación de un tratamiento poco convencional del cáncer ( Di Bella multitherapy): resultados de los ensayos de la fase II en Italia. Diario médico británico 318:224 – 228, 1999.

Se comercializa en algunos sitios de Sudamérica con el nombre de Escozul. Un resumen con vocación de explicación técnica es el siguiente:

El Escozul es la denominación dada a un producto natural elaborado a partir de una solución acuosa del extracto de la toxina del Rhopalurus Junceus (Escorpión Azul); con marca registrada otorgada por el CITMA, con el título de “Composición Antitumoral”. El escorpión azul es un artrópodo que sólo se ha encontrado en las islas del Caribe. En Cuba hay 32 especies de escorpiones, 29 de ellas endémicas, de las 1.600 conocidas en el mundo.  El veneno diluido del escorpión azul es usado en Cuba como anticancerígeno hace más de 10 años y produce sólo tres gotas de veneno en cada picadura, inhibiendo la proteasa, una enzima que rodea como una membrana todo tipo de cáncer. Se conoce que la proteasa funciona como una especie de hábitat en que el tumor se reproduce y se expande célula por célula. Al impedir la formación de esta membrana, el tumor frena su expansión y empieza a secarse. No obstante, no ataca a la célula maligna directamente, sino que actúa evitando su desarrollo inhibiendo la membrana celular y evitando el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos. Hay tres formas fundamentales de actuar:1. Estimulando el sistema inmunológico del paciente, o sea, se ha visto tanto en animales de experimentación como en los pacientes que lo han usado que hay un incremento de los glóbulos blancos de la sangre, o sea las células encargadas de la defensa de la inmunidad de la persona. En todos los procesos cancerosos la inmunidad juega un papel importante e incluso se plantea que hay algunos tipos de cáncer donde el papel inmunológico es determinante. 2. Una segunda forma en que el Escoazul actúa, según han visto en los estudios anatomo-patológicos que se le han hecho tanto a los animales de experimentación como en la necropsias es que parece que entre los componentes del veneno de este alacrán existe un factor que inhibe el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos (angiogenesis). Al inhibir el desarrollo de éstos se frena el crecimiento de los tumores.  3. En tercer lugar se conoce y se estudia que hay componentes que actúan sobre la membrana celular y al actuar sobre ella inhiben su función, fundamentalmente los canales de sodio y de potasio.En otras palabras, deviene un efectivo inmunomodulador (eleva los anticuerpos), antiinflamatorio, altamente analgésico anestésico, inhibidor de la angiogénesis y actúa en los canales electroquímicos a nivel de la membrana celular, lo cual reduce o desaparece muchos tumores. En otros casos facilita el encapsulamiento y cesa la actividad tumoral, en correspondencia con su clasificación, estadio y edad del paciente.

Así pues, es plausible que la reactividad astroglial detectada en el envejecimiento pudiera ser, al menos en parte, responsable de la capacidad regenerativa de las neuronas.Las células microgliales, que desarrollan funciones inmunes en el cerebro también pueden sufrir un proceso de activación tras lesión o enfermedad Aunque esta activación está orientada inicialmente a contrarrestar el daño tisular, las células de microglía activa pueden excederse en sus funcionesy acabar induciendo un proceso patológico. Así, las microglías activadas no sólo cambian su morfología, sino que, además, comienzan a secretar factores de crecimiento y citocinas; aunque estas sustancias están programadas inicialmente para restaurar la homeostasis del tejido y desencadenar la respuesta inmune más adecuada, pueden llegar a activar cascadas metabólicas de muerte celular mediante distintos mecanismos, entre los que se encuentra la producción de radicales libres.

Efectivamente, tras una breve búsqueda en la bibliografía científica, parece ser que dicha sustancia ha sido estudiada en trabajos rigurosos, con cierta evidencia  de sus propiedades antitumorales. Especial atención se ha prestado a su potencial beneficio para pacientes con gliomas cerebrales. Perfiles y bibliografía