La compañía farmacéutica Bristol-Myers Squibb (BMS) está negociando con las autoridades sanitarias de Estados Unidos y Europa el inicio de grandes ensayos globales a largo plazo para evaluar el potencial de dasatinib, comercializado por el laboratorio con el nombre de ‘Sprycel’, como tratamiento de primera línea en pacientes no tratados con Leucemia Mieloide Crónica (LMC) en fase crónica.   Este anuncio se produce después de la reciente presentación en la reunión anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) y el pasado jueves en el marco del XII Congreso de Asociación Europea de Hematología (EHA) -que concluyó ayer en Viena- de los resultados de un ensayo independiente en Fase II llevado a cabo por investigadores del M.D. Anderson Cancer Center, según explicó en entrevista a los medios de comunicación el médico consultor senior del Hospital Clinic de Barcelona, Francisco Cervantes.

English version available: Sprycel® Effective as Initial Therapy in CML

Este estudio “piloto” del M.D. Anderson -que contó con la participación de 33 pacientes, de los que 29 fueron evaluables-, fue descrito por el doctor Cervantes como “alentador”. Se trata de un trabajo en el que investigadores del M.D. Anderson Cancer Center han concluido que ‘Sprycel’ puede desempeñar un papel importante como terapia de primera línea en LMC. Transcurrido un año del inicio del tratamiento, se observaron respuestas citogenéticas completas rápidas en el 95% de los pacientes con LMC en fase crónica que no habían recibido ningún tratamiento previo con la dosis de 100mg una vez al día de dasatinib.

En este sentido, fuentes de la compañía señalaron a Europa Press que el nuevo estudio aleatorizado para evaluar el potencial de dasatinib como primera línea de tratamiento contará con la participación de más de quinientos pacientes de diversos hospitales del mundo, entre ellos los de doce centros hospitalarios españoles.

Según concluyó el doctor Cervantes, que se mostró esperanzado ante el próximo estudio que llevará a cabo BMS, la LMC es la enfermedad en la que “más se ha progresado en los últimos 20 años” y destacó que en un futuro “la curación pasará por combinaciones de fármacos”.

DESDE EL ARSÉNICO.

En el transcurso de una rueda de prensa, celebrada en Viena, el profesor Michele Baccarani, de la Universidad de Bolonia (Italia), se refirió a la evolución del tratamiento de la LMC y de la Leucemia Linfoblástica Aguda, conocida como Filadelfia positivo (PH+), desde 1865 con el arsénico hasta la actualidad, con imatinib y dasatinib.

Por su parte, el profesor de la Universidad de Texas (EEUU) e investigador del MD Anderson Cancer Center, Hagop Kantarjian, habló de los cinco estudios START en fase II llevados a cabo hasta la fecha en 33 países para el tratamiento de pacientes con LMC resistentes o intolerantes a los tratamientos actuales y para enfermos con Leucemia Linfoblástica Aguda, también resistentes al tratamiento.

Finalmente, Claude Nicaise, jefe de desarrollo clínico de dasatinib, relató la historia de este nuevo fármaco, aprobado recientemente en España, desde su origen en el tubo de ensayo hasta su disponibilidad por parte de los pacientes.v

400 NUEVOS CASOS ANUALES EN ESPAÑA.

La LMC es un cáncer de la sangre caracterizado por la proliferación de leucocitos inmaduros (blastos) que impiden a las células sanguíneas normales llevar a cabo sus funciones. Se desarrolla en tres etapas -una fase crónica, una fase acelerada y una fase de crisis terminal- y afecta, en su mayoría, a adultos varones jóvenes, de entre 30 y 40 años, que muchas veces deben recurrir a tratamientos de quimioterapia o someterse a un trasplante de médula ósea.

En España un total de 3.500 personas padecen LMC, el 15 por ciento de todas las leucemias y se diagnostican unas 400 nuevas anuales. Entre el 15 y el 20 por ciento de los enfermos son resistentes al tratamiento estándar o no pueden tolerar sus efectos secundarios. Este nuevo fármaco representa para los pacientes la posibilidad de seguir adelante y de tener controlada la enfermedad”.

El nuevo medicamento bloquea la misma diana terapéutica que el tratamiento estándar con imatinib, pero actúa sobre las dos configuraciones de la proteína, activa e inactiva, y sobre las rutas oncogénicas, como la RSC.

Sprycel® Effective as Initial Therapy in CML

According to results recently presented at the 2007 annual meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO), Sprycel® (dasatinib) is an effective treatment option when used as initial therapy among patients with Ph-positive chronic myelogenous leukemia (CML).

Chronic myelogenous leukemia is a cancer that originates in the immune cells. It affects approximately 4,600 people annually in the U.S. In the case of CML, large numbers of young immune cells do not mature, resulting in an excess accumulation of these cells. These leukemia cells then crowd the bone marrow and blood, suppressing formation and function of other blood cells normally present in these areas. In addition, the leukemia cells cannot perform their function properly, leaving patients susceptible to infection.

Chronic myelogenous leukemia begins with a chronic phase, during which few clinical problems, if any, occur. However, when left untreated, the chronic phase progresses into acute phases; these phases, called the accelerated and blastic phases, are characterized by fast-growing and aggressive cancer. Patients reaching these acute phases have a poor prognosis for long-term survival.

Philadelphia chromosome-positive (Ph-positive) CML refers to the majority of cases of CML in which a genetic abnormality, referred to as the Philadelphia chromosome, results in the constantly activated growth of cancer cells. Roughly 30% of adult patients with acute lymphocytic leukemia (ALL) also have this genetic abnormality.

Gleevec® (imatinib) is a biological agent that binds to and slows or stops the uncontrolled growth of cancer cells with the Philadelphia chromosome genetic mutation. Unfortunately, a small number of patients stop responding to Gleevec and/or are not able to tolerate treatment with Gleevec. Researchers are evaluating new therapies for these patients. Research has indicated that some patients who stop responding to standard doses of Gleevec will experience anticancer activity if the doses of Gleevec are escalated.

Sprycel is an oral agent that has recently been approved by the U.S. Food and Drug Administration. It is targeted against multiple conformations of the genetic abnormalities in Philadelphia chromosome-positive leukemia. Sprycel stops the production of proteins involved in cancer growth.

Researchers recently conducted a clinical trial to evaluate Sprycel as initial therapy among 35 patients with Ph-positive CML who had not received prior therapy.  They compared results from this trial to those historically demonstrated by patients with this disease who were treated with Gleevec as initial therapy.

• All patients experienced a response in which blood cell levels were returning to normal levels.
• 31 patients experienced an anticancer response demonstrated on a genetic level.
• Anticancer responses were improved with a longer duration of therapy.
• Low levels of immune cells was the most common side effect that required interruption in therapy.

The researchers concluded that treatment with Sprycel as initial therapy appears to provide at least as effective anticancer activity as Gleevec among patients with Ph-positive CML. However, only a direct comparison of Sprycel to Gleevec in future trials will determine if one agent is superior to the other among these patients.

Reference: Shah N, Pasquini R, Rousselot P, et al. Dasatinib (Sprycel®) vs escalated dose of imatinib (im) in patients (pts) with chronic phase chronic myeloid leukemia (CP-CML) resistant to imatinib: Results of the CA180-017 START-R randomized study. Proceedings from the 2006 annual meeting of the American Society of Hematology. December 2006.  Blood. 2006;108:53a. Abstract 167.

Investigadores europeos han identificado un gen relacionado con una forma agresiva de leucemia que afecta principalmente a niños muy pequeños. Esta investigación, en la que participaron científicos de Bélgica, España y Países Bajos, se ha publicado en la edición digital de la revista Nature Genetics.

Los glóbulos blancos desempeñan una función importante en nuestro organismo, puesto que se ocupan de combatir intrusos como los virus y las bacterias. Sin embargo, en las personas que padecen leucemia, las células de la médula ósea que deberían convertirse en glóbulos blancos se multiplican descontroladamente y no se desarrollan como deberían. Los glóbulos resultantes no funcionan como deberían, lo que deja al paciente expuesto a sufrir infecciones.

English version available: New player in the development T-cell acute lymphoblastic leukemia

Esta última investigación se centró en la leucemia linfoblástica aguda de las células T (LLA-T), en la que se multiplican muy rápidamente unos glóbulos llamados células T inmaduras. Se trata del tipo de cáncer más común en niños pequeños y afecta sobre todo a niños de dos y tres años de edad. Más de la mitad de los niños afectados se curan con la ayuda de los tratamientos más novedosos, pero continúa la búsqueda de fármacos que beneficien a quienes actualmente no responden bien a la quimioterapia.

Se sabe que la LLA-T se debe a defectos que se dan de forma simultánea en varios genes y la comunidad científica se está esforzando por identificar, por un lado, los genes concretos implicados y, por otro lado, las combinaciones de genes que desencadenan esta enfermedad.

Ahora los científicos han descubierto que un gen llamado MYB influye en el desarrollo de la enfermedad. El gen MYB está implicado en el control de la proliferación, la supervivencia y la diferenciación de las células que se transformarán en glóbulos de sangre. En el 10% de los pacientes con LLA-T del estudio se observó que el gen MYB estaba duplicado. El MYB ya se había asociado a otras formas de cáncer.

Los investigadores suprimieron el gen MYB en las líneas de células de la LLA-T y observaron que esto producía un efecto limitado, pero de importancia terapéutica, en las células cancerosas. No obstante, el efecto era mucho mayor si combinaban la supresión del MYB con la supresión del gen NOTCH1, que está implicado en casi el 70% de todos los casos de LLA-T.

Ya se están probando inhibidores del NOTCH1 en humanos, si bien estos fármacos son extremadamente tóxicos y no todos los pacientes pueden tolerarlos. Los investigadores confían en que este descubrimiento lleve al desarrollo de una terapia nueva combinada específica para los genes MYB y NOTCH1 en la que se reduzca la concentración de inhibidores del NOTCH1.

New player in the development T-cell acute lymphoblastic leukemia

Leukemia, or cancer of the bone marrow, strikes some 700 Belgians each year. Scientists are still searching for the cause of many forms of leukemia, including T-cell acute lymphoblastic leukemia, or T-ALL.

Now, VIB researchers connected to the Katholieke Universiteit Leuven have identified a new player in the development of some 10% of the T-ALL cases: MYB. The scientists have discovered that patients in this group have a duplication of the MYB gene, which increases MYB concentrations. Further research has indicated that MYB might well be an important target for therapies for this group of T-ALL patients.

T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL)

Our bodies’ white blood cells combat foreign intruders such as viruses and bacteria. However, in leukemia, the formation of white blood cells is disrupted. The cells in the bone marrow that should develop into white blood cells multiply out of control without fully maturing. These blood cells do not function properly and thus jeopardize the production of normal blood cells. Among other consequences, this makes patients more susceptible to infections. T-ALL is a certain form of leukemia in which immature T-cells (a specific type of blood cells) build up very rapidly. T-ALL is the most prevalent form of cancer in children under 14 years of age, striking children between the ages of 2 and 3 in particular. Today, with optimal treatment using chemotherapy, more than half of the children are cured.

Combined action of several players

The search for the mechanisms that cause T-ALL goes on ceaselessly. Discovering these mechanisms will enable the development of targeted therapies, which are preferred over chemotherapy. Scientists know that T-ALL arises only when defects occur in several genes simultaneously. So it is not only important to identify the genes that underlie T-ALL, but also to discover which combinations trigger the disease. This is an important step in the development of specific combination therapies, which are much more effective than therapies that focus on just one target.

A new player

Idoya Lahortiga and Jan Cools in Peter Marynen’s group, working with colleagues from Ghent (Belgium) and Rotterdam (the Netherlands), have recently identified MYB as a major player in certain T-ALL cases. Studying the DNA of 107 patients, they found that the MYB gene was duplicated in 9 of them. This duplication results in increased MYB concentrations. The MYB transcription factor is important for the proliferation, survival and differentiation of the precursor cells that precede the formation of blood cells. Scientists also know that MYB is involved in several other forms of cancer.

On the way to a new therapy

The researchers are convinced that MYB can be an important target for the development of a new therapy for T-ALL. They are particularly encouraged by the results they obtained when they suppressed the expression of MYB in T-ALL cell lines. This produced a limited – but therapeutically significant – effect on the cancer cells.

They also obtained a much more significant effect by suppressing two genes at the same time: MYB and NOTCH1. NOTCH1 has recently been identified as an important factor in the development of nearly 70% of T-ALL cases. The effect of inhibiting NOTCH1 is currently being tested on T-ALL patients. This is going very well, but the NOTCH1 inhibitors turn out to have toxic side effects, whereby some patients have to stop the treatment. The results from the VIB researchers in Leuven now demonstrate that the combined inhibition of NOTCH1 and MYB in T-ALL cell lines is very effective. These results raise hopes that scientists will be able to develop a very effective combination therapy – in which the concentration of the toxic NOTCH1 inhibitors is reduced – for the group of patients in which MYB and NOTCH1 play a role. The quest for this therapy will also be a part of the further research efforts of Lahortiga, Cools and Marynen.

Los polimorfismos del gen CTLA-4 se han relacionado por primera vez con la respuesta de los pacientes con leucemia al trasplante de células madre hematopoyéticas de un donante histocompatible.

Los polimorfismos del gen CTLA-4 condicionan el pronóstico de los pacientes con leucemia que han recibido un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas procedentes de un donante histocompatible, generalmente un hermano, según un estudio que se publica en el último número de Blood y que ha coordinado David Gallardo y Arianne Pérez-García, de la Unidad de Alorreactividad del Laboratorio de Investigación Traslacional del Instituto Catalán de Oncología.

El estudio se ha realizado en el marco del subcomité Enfermedad del Injerto contra el Huésped (EICH), que pertenece al Grupo Español de Trasplante Hematopoyético (GETH). Los científicos implicados han analizado un total de 536 trasplantes de células procedentes de hermanos compatibles y registrados en los 19 hospitales del GETH.

La hipótesis de partida de los investigadores -que ha quedado demostrada- era que el gen CTLA-4 era un buen candidato para estudiar la respuesta inmunológica de los pacientes con leucemia, puesto que está involucrado en la tolerancia inmunológica. “Es el encargado de que los linfocitos T se activen (pero no para siempre) y de que, una vez que hayan hecho su función, vuelvan a la normalidad. Si esto es así, este gen estaría implicado en la tolerancia”, según Gallardo.

Polimorfismos

El gen tiene cinco polimorfismos. Respecto a uno de ellos, el CT60 AA, hasta ahora se pensaba que podría elevar la cantidad de CTLA-4 en la membrana celular. Sin embargo, los investigadores han visto que la cantidad en la membrana sería la misma, mientras que la cantidad aumentada sería la de la proteína soluble.

En consecuencia, los donantes con el polimorfismo CT60 AA tendrían una mayor proporción de CTLA-4 soluble, lo que produce un bloqueo de los receptores de la célula presentadora de antígenos.

Al persistir la activación del CTLA-4 que está en el medio, los pacientes que reciben células de donantes con el polimorfismo CT60 AA presentan una menor tolerancia al trasplante de progenitores hematopoyéticos y tienen más riesgo de desarrollar la enfermedad del injerto contra el huésped, ha detallado Gallardo.

En cambio, los polimorfismos CT60 AG y CT60 GG provocan una menor respuesta contra los tejidos del paciente. Pero, como contrapartida, los linfocitos T no son capaces de reconocer las células malignas residuales, responsables de la enfermedad mínima residual, y “lejos de ser una ventaja, estos polimorfismos llevan a que los pacientes recaigan más y mueran de recaída”, ha dicho Gallardo.

Resultados

De hecho, en el estudio se ha visto que los pacientes receptores de las células de donantes con las variantes CT60 AG o CT60 GG tenían una supervivencia a los cinco años del 56,2 por ciento, mientras que los que recibían células con el polimorfismo CT60 AA presentaban una supervivencia del 69,8 por ciento, una diferencia estadísticamente significativa.

Personalizar las terapias

La mejor opción terapéutica para un paciente con leucemia aguda mieloblástica -el trasplante de progenitores hematopoyéticos de un hermano- tiene una tasa de curación de en torno al 40 por ciento, ha recordado David Gallardo. La enfermedad del injerto contra el huésped afecta a alrededor del 50 por ciento y, cuando el trasplante es de un donante no emparentado, puede ser del 75 u 80 por ciento de los casos. El índice de recaídas es del 25 por ciento. Ante estas cifras y los hallazgos relativos al gen CTLA-4, el futuro pasa por adivinar el pronóstico de estos pacientes, con un análisis de los factores que junto a este gen condicionan el pronóstico. La idea sería hacer una escala de pronóstico y, en función de ella, ajustar la terapia idónea para cada paciente.

Hasta hace 15 años no se había pensado en la utilidad de la sangre de cordón umbilical (SCU), que se desechaba automáticamente tras el parto. Las células que contiene son útiles en el tratamiento e incluso la prevención de enfermedades congénitas o adquiridas de la médula ósea.

Las primeras investigaciones que se realizaron sobre la utilidad terapéutica de la sangre de cordón umbilical (SCU) sólo arrojaban escepticismo entre la comunidad científica. Ahora, la importancia que puede tener la conservación de la sangre del cordón que mantiene unido al feto con la madre es asombrosa, ya que, podría utilizarse para el tratamiento de enfermedades como la leucemia, la diabetes y la esclerosis múltiple.

El proceso para que esto sea así está protagonizado por la transparencia comunicativa con los familiares, que son quienes dan el consentimiento informado de su decisión como donantes. A partir de este momento, se les entrega un dispositivo que llevarán al parto y que entregarán al personal sanitario que atienda a la mujer, quienes se encargarán de la extracción y acondicionamiento de la muestra de sangre una vez recogida, según ha explicado a Diario Médico Ángel Álvarez, presidente y fundador de VidaCord, el primer banco privado de SCU autorizado en España. “El traslado de la muestra se realiza por el personal del laboratorio, quien la llevará hasta el banco de sangre para analizarla y verificar su estado”.

Verificación

La verificación, consistente en revisar el estado de los dispositivos, el volumen de sangre materna, de la sangre de cordón y la densidad celular inicial, como ha señalado Mónica López Barahona, directora científico técnica de los laboratorios. Si esta verificación resulta positiva se inicia el procesamiento de la muestra y las pruebas analíticas de la sangre materna y de la sangre de cordón gracias a herramientas como la cabina de flujo laminar aséptico, donde “la esterilidad es igual a la que hay en un quirófano” y el citómetro de flujo, que analiza las células una a una y “nos permite diferenciar cuáles son células madre y cuáles no”. Concluidas las pruebas analíticas de la sangre materna y del cordón umbilical y determinada la viabilidad terapéutica, se inicia el periodo de criogenización de la muestra, que se trasvasa a un tanque con nitrógeno líquido, donde es almacenada por un periodo máximo de 20 años. Además, “junto a la muestra principal, se diferencia una muestra base, que permitirá realizar la analítica HLA sin afectar a la primera”.

Pero, ¿qué ocurre si la muestra de SCU resulta no ser viable? la respuesta la tiene la familia, que decidirá si se desecha o si se conserva para futuras investigaciones. “En el futuro estas investigaciones podrían tener repercusiones en el tratamiento de otras enfermedades muy frecuentes como el parkinson”, ha puntado Álvarez.

Desde que comenzaron los primeros estudios se han comparado las ventajas del transplante de células de SCU contra el de médula ósea. Para John Wagner, la primera persona en el mundo que utilizó células de SCU para curar a un paciente con leucemia y miembro del comité bioético científico de VidaCord, además de la disponibilidad inmediata, una de las ventajas es que reduce considerablemente la enfermedad de injerto huésped, una de las complicaciones más comunes en el transplante de médula ósea.

Los científicos han adelantado que para otoño de este año van a desarrollar áreas de investigación para las cuales se cuenta ya con la colaboración del American Stem Cell Bank y la Universidad de Viena. Según Álvarez, estudiarán la mejora del anclaje de las células a la medula ósea y sus diferentes aplicaciones y profundizarán en el conocimiento de su plasticidad en medicina regenerativa.

Hasta 30 años después los sobrevivientes de leucemia tienen riesgo de cáncer, según un reciente estudio.

En EEUU de los 1.290 niños y adolescentes tratados por leucemia, 123 de ellos desarrollaron un tumor secundario. La revista Journal of the American Medical Association ha publicado un estudio del St. Jude Children´s Research Hospital en Memphis (Estados Unidos), que ha develado un mayor riesgo de desarrollar otro tipo de tumor, hasta 30 años después de haber sido tratados, en aquellos sobreviviente de leucemia linfoblástica aguda.

La leucemia linfoblástica aguda es muy común en los niños y adolescentes y a su vez, uno de los tumores pediátricos más curables. No obstante, al estudiar la incidencia a largo plazo de los tumores secundarios en 2.169 niños y adolescentes, tratados entre 1962 y 1998, los pacientes habían alcanzado la remisión completa y recibido asistencia por 18,7 años aproximadamente.

De los 1.290 pacientes donde la enfermedad no se había reproducido, 123 presentaron un tumor secundario (un 9,5%). El desarrollo de un segundo tumor tras la remisión completa fue de un 4,17% a los 15 años, aumentando a los 20 en un 5,37% y un 10,85% a los 30 años.

Los tumores percibidos a los 30 años en los sobrevivientes de leucemia fue: de un 2,19% asociado a la médula espinal, un 0,17 a linfomas, un 3% a un tumor cerebral, 4,91% a un carcionoma y el 0,57% a un sarcoma.

A pesar de ser tumores de bajo grados, los investigadores señalan que los problemas de salud a los que se enfrentas los enfermos podrían ser críticos. En cuanto a las tumores de alto grado, recalcan la importancia de un seguimiento es los sobrevivientes de leucemia linfoblástica aguda, pues los riesgos son mayores que en aquellas personas que no han padecido tal enfermedad.

Doce pacientes experimentaron remisión de la enfermedad por 2 años tras el tratamiento con Gleevec (con niveles indetectables del factor BCR-ABL). Seis de estos pacientes experimentaron una reaparición de la enfermedad en los cinco primeros meses tras interrumpir el tratamiento. Cuando se retomaba de nuevo, se observaba de nuevo una remisión del brote. Los otros seis pacientes permanecieron sin signos de la enfermedad entre 9 y 24 meses de seguimiento.

El Dr. Mahon y sus colegas estiman que si una célula cancerosa permanece cuando el tratamiento ha parado, y prolifera con un tiempo de duplicación de 8 días, necesitará a lo sumo 6 meses para que la enfermedad pueda ser detectada con las técnicas actuales. Esperan que el ensayo que acaban de iniciar les permita obtener las claves biológicas e inmunológicas necesarias para mejorar las estrategias terapéuticas.

Especificidad
En las leucemias que se caracterizan por un número anormal de cromosomas, las pruebas de ADN pueden ser útiles para localizar alteraciones demasiado pequeñas para el microscopio empleado en pruebas citogenéticas. Por su parte, la radiología se emplea para el análisis de los órganos afectados por la leucemia.

Las novedades en el tratamiento han llegado con fármacos como el imatinib, que ha conducido a mejoras en la supervivencia de pacientes con leucemia mieloide crónica. Los anticuerpos monoclonales anti CD-20 han logrado también buenos resultados, igual que los receptores de la tirosincinasa o la detección del gen híbrido PML-RAR. El especialista ha señalado que “estas y otras opciones pueden representar el albor de un nuevo mundo de terapias en las neoplasias hematológicas” y, quizá, en otros tipos de tumores.