Cáncer de mama, revisión

Los tumores mamarios están en pleno proceso de recatalogación. El desembarco de terapias biológicas frente a alteraciones muy precisas requiere que los tipos se agrupen ahora en función de estos rasgos moleculares y no de las características anatomopatológicas de sus células, tal y como se hacía antaño. Los continuos avances en investigación hacen que el nuevo esquema sea provisional y susceptible de mejora.

La llegada de las técnicas de biología molecular ha echado por tierra la clasificación clásica de los distintos tipos de cánceres de mama, que atendía a las características anatomopatológicas de las células. “Ya no los agrupamos por el aspecto, sino en función de alteraciones moleculares que nos indiquen un determinado tratamiento”, ha resumido Ramón Colomer, presidente electo de la Sociedad Española de Oncología Médica y jefe de Servicio del Instituto Catalán de Oncología (ICO), en Gerona.

Hasta hace bien poco los tumores de mama se consideraban ductales (80 por ciento) o lobulares (12-14 por ciento), en función de la morfología de sus células que indicaban uno u otro origen dentro de la mama. Pero en el último lustro, y gracias a las técnicas de inmunohistoquímica, se ha visto que puede haber clasificaciones más precisas que afinan el manejo.

De momento, tres determinaciones deciden la terapia: estado de los receptores de estrógenos y de progesterona y positividad del oncogén her 2.

Redefinición de tipos
Estas pruebas redefinen los tipos de tumores mamarios. El más numeroso sería el de los carcinomas luminales, que se caracterizan por ser hormonodependientes, ya sea del receptor de estrógenos, del de progesterona o de ambos.

El segundo gran grupo lo formarían unos viejos conocidos, los tumores con positividad al her 2.

En tercer lugar habría un cajón de sastre que de momento se denomina de forma “práctica y provisional” triple negativos, pues no obtienen positividad ni para el her 2 ni para los receptores hormonales. El cuarto y último grupo se denomina luminales tipo B y lo constituyen los hormonodependientes con negatividad para el receptor de progesterona.

La nueva división permite tomar las decisiones terapéuticas más adecuadas al conocimiento actual, pero “se sigue trabajando para perfeccionarla”, ha precisado Colomer.

Hormono-dependientes
Los tumores que dan positivo para algún receptor hormonal, ya sea el de estrógenos, el de progesterona o ambos, suponen las dos terceras partes del total y también reciben el nombre de luminales, por una característica de sus células.

La buena respuesta de estos tumores al tratamiento hormonal les confiere un pronóstico favorable, sobre todo desde la llegada de los inhibidores de la aromatasa, “que globalmente obtienen mejores resultados y con menos efectos secundarios que el tamoxifeno”, ha apuntado Ramón Colomer.

No obstante, el tamoxifeno, hormonoterapia por excelencia, sigue teniendo su papel en el arsenal terapéutico de los tumores luminales, “aunque ahora tratamos de aclarar en qué momento entra, cuál es la mejor secuencia de terapia”.

Por costumbre, los fármacos hormonales se han administrado siempre después de las pertinentes tandas de quimioterapia, pero “no porque fueran menos eficaces, sino porque tenemos la costumbre de dar un tratamiento detrás de otro, y la quimioterapia es más corta en el tiempo”. Ahora, varios estudios tratan de determinar cuál es el mejor esquema secuencial.

A tamoxifeno e inhibidores de la aromatasa (exemestano, letrozol y anastrozol) se les suma ahora el raloxifeno, un medicamento cuya indicación es la osteoporosis menopáusica, pero que tiene una estructura parecida a la del tamoxifeno y ha mostrado eficacia y menos efectos secundarios en el tratamiento del cáncer de mama, si bien todavía no ha conseguido la indicación.

Triple negativos
Ni her 2, ni estrógenos, ni progesterona. Los tumores que no expresan ninguno de estos tres receptores se han denominado de forma obvia y provisional, triple negativos, hasta que se encuentre un rasgo molecular que los caracterice. Los triple negativos “son un área clara de desarrollo, porque no está nada claro cuál es el mejor tratamiento para ellos”, ha reconocido Colomer.

Aunque no suponen un gran porcentaje (algo menos del 15 por ciento), hasta ahora eran conocidos por su mal pronóstico. De ellos se sabe que son muy sensibles a la quimioterapia, pero también que dejan de responder muy pronto.

La falta de una opción terapéutica clara está estimulando muchos ensayos clínicos en este subgrupo. Como uno de sus rasgos biológicos es que presentan el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) alterado, se prueba en ellos el anticuerpo monoclonal anti EGFR cetuximab.

Y, como además, también tienen alterados otros receptores, se está probando la eficacia de terapias biológicas multifunción de última generación como sunitinib, un fármaco oral (aprobado ya por la FDA estadounidense para cáncer renal, leucemias y tumores GIST refractarios) que inhibe simultáneamente varios receptores de la tirosíncinasa implicados en el crecimiento tumoral, la angiogénesis y la progresión a metástasis. Otro candidato es el fármaco antiangiogénico bevacizumab, que inhibe de forma selectiva el factor de crecimiento endotelial vascular, también alterado en este tipo de tumor.

Otras quimioterapias
Aparte de los tratamientos más punteros se investiga si hay algunas pautas de quimioterapia más apropiadas que la estándar taxano más antraciclina. En este sentido, se está probando el cisplatino, que normalmente no se utiliza en cáncer de mama.

Her 2 positivos
La cara y la cruz de los cánceres de mama la representan los tumores con positividad para el receptor her 2 (algo más del 20 por ciento del total). Por un lado, el hecho de que expresen este receptor les confiere agresividad, pero por otro, disponen de un par de terapias diana que inhiben específicamente el her 2, controlan el crecimiento del tumor y obtienen grandes tasas de curación.

El tratamiento actual es quimioterapia combinada simultáneamente con el anticuerpo monoclonal trastuzumab, dirigido específicamente al bloqueo del her 2. Esta asociación ha demostrado ser la más eficaz en primera línea.

Pero la llegada de una terapia biológica, lapatinib, que refuerza y amplía el campo de acción de trastuzumab, puede mejorar aún más el pronóstico de estas enfermas. Lapatinib es un inhibidor de la tirosíncinasa de varios receptores her, incluido el 2, que se administra por vía oral, que inicialmente va a estar indicado para casos refractarios a trastuzumab, aunque ya hay multitud de evidencias de que la combinación trastuzumab-lapatinib obtiene resultados extraordinariamente buenos.

Por último, para los tumores her 2 positivos, que además tienen positividad para los receptores hormonales (menos del 10 por ciento de casos), se aprobará en breve una combinación de inhibidor de la aromatasa más trastuzumab, pues mejora los resultados de la hormonoterapia en solitario, según los resultados del estudio Tandem, presentado en el último congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) y en el que participa el grupo de Colomer.

Luminales tipo B
De entre todos los tumores hormonodependientes, hay un pequeño porcentaje (que ronda entre el 5 y el 10 por ciento de este subgrupo) que no tienen el receptor de progesterona positivo. “Estos pocos casos tienden a responder peor al tratamiento hormonal y en la nueva clasificación se les está separando del resto y denominando luminales tipo B”, ha explicado Ramón Colomer.

Este último grupo también supone un área clara de investigación, como la de los triple negativos. Actualmente, existen estudios específicos dirigidos a este subgrupo en los que se investiga si hay algún tipo de tratamiento hormonal que vaya mejor que otro.
Quimioterapia igual para todos
Independientemente del tipo en el que se encuadre el tumor, la quimioterapia, siempre y cuando esté indicada, es la misma. El estándar actual en cáncer de mama está basado en un taxano y una antraciclina. La indicación de la quimioterapia se basa más en la clasificación antigua (no la necesitarían tumores de menos de 1 cm de diámetro y sin afectación ganglionar que se resecan bien quirúrgicamente). Hoy en día el 90 por ciento de los casos siguen necesitándola. Para los tumores triple negativos se investiga si otros citostáticos, como el cisplatino, son mejor opción.